Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột Rabeprazol Natri 20 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 1
NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN BAO TAN 
TRONG RUỘT RABEPRAZOL NATRI 20 MG 
Lê Tuấn Tú*, Huỳnh Văn Hóa* 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột rabeprazol natri 20 mg (RBPZ). 
Phương pháp: Điều chế viên nhân bằng phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt ướt. Lớp bao lót hypromelose 
(HPMC) hoặc ethylcelulose (EC) và lớp bao tan trong ruột Eudragit L-100 55 được thăm dò để tìm ra hệ bao phù 
hợp nhất. Nâng cấp lên cỡ lô 20000 viên. Quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ 
hòa tan được tiến hành theo tiêu chuẩn cơ sở và được thẩm định theo quy định hiện hành. Chế phẩm được theo dõi 
độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện dài hạn theo quy định của ASEAN. 
Kết quả: Công thức viên nhân gồm tá dược ổn định B, manitol, L-HPC với tỷ lệ thích hợp. Phương pháp xát 
hạt ướt với ethanol 96% được lựa chọn, sử dụng hệ HPMC làm lớp bao lót và hệ Eudragit L100-55 làm lớp bao 
tan trong ruột. Quy trình định lượng RBPZ trong chế phẩm và trong thử nghiệm độ hòa tan được xây dựng và 
thẩm định đạt yêu cầu. Chế phẩm đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra. 
Kết luận: Đã nghiên cứu thành công công thức và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột RBPZ 20 mg 
đạt tiêu chuẩn cơ sở. 
Từ khóa: Rabeprazol natri, bao tan trong ruột, Eudragit L-100 
ABSTRACT 
FORMULATION AND MANUFACTURING PROCESS OF ENTERIC COATED TABLET OF 
RABEPRAZOLE SODIUM 20 MG 
Le Tuan Tu, Huynh Van Hoa 
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 1 - 6 
Objective: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of rabeprazole sodium 20 mg 
(RBPZ). 
Method: Core tablet was prepared by direct compression or wet granulation process. Seal coating layer: 
hypromelose (HPMC) or ethylcelulose (EC); enteric coating layer Eudragit L-100 55 were studied to find out 
suitable coating system. Batch size was scaled-up to 20000 tablets. The quantitative procedures in finished 
product and in dissolution testing were carried out as proposed in-house specification and was validated according 
to current guidelines. Stability study in accelerated and long - term conditions were carried out according to 
ASEAN's guideline. 
Results: Basic formulation of core tablet comprised stabilisant B, mannitol, L-HPC with suitable proportion. 
Wet granulation process with ethanol 96% was chosen, HPMC was used as seal coating layer and Eudragit 
L100-55 was used as enteric coating layer. The quantitative procedures in finished product and in dissolution 
testing were validated and met all requirements. Products were complied with proposed in-house specification. 
Conclusion: Formulation and manufacturing process of enteric coated tablet of RBPZ 20 mg were 
successfully established. The finished products were complied with proposed in-house specifications. 
Keywords: Rabeprazole sodium, enteric coat, Eudragit L-100. 
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa - ĐT: 38295641 – 109 - Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 2
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là nhóm 
thuốc hiệu quả nhất trong việc điều trị các bệnh 
loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực 
quản. Trong các PPI, rabeprazol natri (RBPZ) có 
ưu điểm vượt trội do được hoạt hóa và khởi phát 
tác động nhanh nhất. RBPZ không ổn định trong 
dịch vị ở dạ dày vì vậy phải điều chế dưới dạng 
viên bao tan trong ruột. Tuy nhiên điều khó 
khăn gặp phải là RBPZ kém bền với ẩm và nhiệt 
(4). Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu công thức 
và quy trình bào chế viên bao tan trong ruột 
RBPZ 20mg. 
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 
Nguyên liệu 
RBPZ (Ấn Độ) đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất 
(NSX), các tá dược đạt tiêu chuẩn Dược điển và 
NSX. Các hóa chất và dung môi đạt tiêu chuẩn 
dành cho phân tích. 
Phương pháp 
Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên 
bao tan trong ruột RBPZ 20mg 
Công thức viên nhân 
Bảng 1. Công thức cơ bản viên nhân 
Thành phần Khối lượng (mg) Tỉ lệ (%) 
RBPZ 20 10,5% 
Tá dược ổn định 20 – 80 10,5 - 42% 
Tá dược độn vừa đủ vừa đủ 
Tá dược dính 4 – 10 2,1-5,2% 
Tá dược rã 7,6 4% 
Tá dược trơn, bóng 1,9 1% 
Tổng cộng 190 mg 100% 
Phương pháp bào chế 
Viên nhân được bào chế bằng phương pháp 
dập thẳng hoặc phương pháp xát hạt ướt, viên 
tròn, hai mặt trơn, đường kính 7 mm, khối lượng 
190 mg, độ cứng từ 7 - 9 kP, cỡ lô labo 2.000 viên. 
Đánh giá viên 
Tính ổn định 
Các mẫu viên được cho vào lọ thủy tinh và 
lưu ở tủ vi khí hậu nhiệt độ 40 0C ± 2 0C / độ ẩm 
tương đối 75% ± 5%. Tại thời điểm 2 và 4 tuần, 
các mẫu viên đạt yêu cầu về cảm quan sẽ được 
tiến hành đánh giá độ giảm hàm lượng(5). 
Độ giảm hàm lượng = hàm lượng t0 - hàm 
lượng t2 tuần hoặc 4 tuần 
Độ hòa tan 
Các viên đạt yêu cầu về tính ổn định sẽ được 
kiểm tra độ hòa tan. 
Nhằm đánh giá khách quan, viên nghiên cứu 
sẽ được thử nghiệm song song với biệt dược 
Pariet® 20. 
Công thức bao(2) 
Lớp bao bảo vệ: hệ HPMC hoặc hệ EC, tỉ lệ 
tăng khối lượng: 2% hoặc 3%. 
Lớp bao tan trong ruột: Eudragit L100-55, tỉ 
lệ tăng khối lượng 10%. 
Thẩm định quy trình định lượng RBPZ 
trong chế phẩm và thử nghiệm độ hòa tan 
RBPZ trong chế phẩm được định lượng bằng 
phương pháp HPLC ở bước sóng 280 nm và 
được thẩm định về độ đặc hiệu, tính tuyến tính, 
độ chính xác và độ đúng. 
RBPZ trong thử nghiệm độ hòa tan được 
định lượng bằng phương pháp quang phổ UV-
Vis ở bước sóng 269 nm trong môi trường acid 
HCl 0,1 N và ở bước sóng 282 nm trong đệm 
phosphat pH 6,8. Phương pháp quang phổ UV-
Vis được thẩm định về tính đặc hiệu, tính tuyến 
tính, độ lặp lại, độ đúng, độ thô. 
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 
Theo DĐVN IV, USP 34(1,Error! Reference source not 
found.) 
Nâng cấp cỡ lô lên 20.000 viên 
Từ công thức phù hợp nhất, tiến hành nâng 
cấp cỡ lô 20.000 viên nhằm xây dựng quy trình 
sản xuất, xác định những biến số cần kiểm soát, 
thiết lập phạm vi vận hành trong quá trình và 
thẩm định các giai đoạn trọng yếu. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 3
Thử nghiệm độ ổn định 
Chế phẩm được ép trong vỉ nhôm/nhôm, 
hộp 3 vỉ x 10 viên, lưu theo dõi độ ổn định trong 
điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 oC, RH 
75%) và trong điều kiện dài hạn theo quy định 
của ASEAN 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
Xây dựng công thức viên 
Công thức viên nhân 
Sau khi thăm dò, phương pháp dập thẳng 
không phù hợp do khó phối hợp tá dược ổn 
định với RBPZ, đã chọn được 5 công thức phù 
hợp nhất từ phương pháp xát hạt ướt (Bảng 2). 
Bảng 2. Công thức A, B, C, D, E 
 Khối lượng (mg) 
 A B C D E 
Rabeprazol 20 20 20 20 20 
Tá dược ổn định B 50 55 60 65 70 
Manitol 96 91 86 81 76 
L-HPC 20 20 20 20 20 
Magnesi stearat 4 4 4 4 4 
Ethanol 96% vđ vđ vđ vđ vđ 
Tổng cộng 190 
mg 
190 
mg 
190 
mg 
190 
mg 
190 mg 
Kết quả đánh giá 5 công thức được trình bày 
ở Bảng 3 và Bảng 4. 
Bảng 3. Thông số cốm, viên nhân của 5 công thức A, 
B, C, D, E 
Công thức A B C D E 
Độ ẩm cốm (%) 1,79 1,82 1,72 1,88 1,77 
KLTB (mg) 
191,3 ± 
1,69 
191,5 ± 
1,93 
191,7 ± 
1,79 
191,9 ± 
1,98 
Không 
đạt 
ĐĐKL 
Độ rã (giây) 
407 - 
475 
424 - 
461 
435 - 
487 
543 - 
663 
N/A 
Độ cứng (kP) 7 - 9 7 - 9 7 - 9 5 - 7 N/A 
Độ mài mòn (%) 0,06 0,07 0,04 0,12 N/A 
Bảng 4. Kết quả cảm quan, độ giảm hàm lượng của 
viên nhân sau 4 tuần (n=3) 
Công thức Cảm quan viên Độ giảm hàm lượng (%) 
A Trắng 3,17 ± 0,38 
B Trắng 3,13 ± 0,46 
C Trắng 2,85 ± 0,41 
D Trắng 2,79 ± 0,31 
E Không lưu mẫu N/A 
Công thức C và D là 2 công thức có độ giảm 
hàm lượng thấp nhất. Độ giảm hàm lượng của 
công thức C và công thức D khác nhau không có 
ý nghĩa (p> 0,05). Lượng tá dược ổn định sử 
dụng càng nhiều thì độ chảy của cốm càng kém, 
tính chịu nén càng thấp. Vì vậy, công thức C 
được ưu tiên lựa chọn để tiến hành thử độ hòa 
tan trước khi chuyển qua giai đoạn xây dựng 
công thức bao. 
Kết quả thử độ hòa tan viên công thức C 
trong đệm pH 6,8: độ hòa tan đạt 100,7% sau 45 
phút. 
Kết luận: công thức C là công thức viên nhân 
phù hợp nhất để tiến hành nghiên cứu tiếp theo. 
Công thức bao 
Các công thức bao được trình bày trong 
Bảng 5 và Bảng 6. 
Bảng 5. Công thức hệ bao bảo vệ EC và hệ bao bảo vệ 
HPMC 
 Công thức 1 viên (mg) 
Thành phần Tăng khối lượng 
2% 
Tăng khối lượng 
3% EC 1,90 2,85 
Tá dược B 1,90 2,85 
Ethanol 96% 34,20 51,30 
Tổng cộng 38,00 57,00 
HPMC 2,0 3,0 
Tá dược B 0,6 0,9 
PEG 400 0,6 0,9 
Talc 0,6 0,9 
Ethanol 96% 20,0 30,0 
Nước RO 20,0 30,0 
Tổng cộng 43,8 65,7 
Bảng 6. Công thức hệ bao tan trong ruột Eudragit 
L100-55 
Thành phần Tỷ lệ% Khối lượng (mg) 
Eudragit L100-55 16,632 15,80 
Triethyl citrat 1,663 1,58 
Natri hydroxyd 0,232 0,22 
Glycerol 
monostearat 
0,832 0,79 
Polysorbat 80 0,336 0,32 
Oxyd sắt vàng 0,305 0,29 
Nước RO 80,000 76,00 
Tổng cộng 100% 95,00 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 4
Kết quả khảo sát giai đoạn bao được trình 
bày trong Bảng 7. 
Lớp bao bảo vệ đạt hiệu quả cách ly viên 
nhân khỏi lớp bao tan trong ruột. Độ giảm hàm 
lượng của 4 mẫu viên bao nghiên cứu và viên 
Pariet® 20 sau 4 tuần thử nghiệm khác nhau 
không có ý nghĩa (p > 0,05), cho thấy viên nghiên 
cứu có tính ổn định đạt yêu cầu. 
Bảng 7. Kết quả độ giảm hàm lượng của viên bao 
RBPZ (n=3) 
Công thức Tuần Độ giảm hàm lượng (%) 
Pariet® 20 4 0,51 ± 0,14 
C1 4 0,63 ± 0,06 
C2 4 0,72 ± 0,12 
C3 4 0,73 ± 0,11 
C4 4 0,62 ± 0,16 
Độ hòa tan của viên bao C3 trong acid HCl 
0,1 N là 0,49% và trong đệm pH 6,8 là 98,15%. 
Chọn được công thức bao phù hợp: 
Lớp bao bảo vệ: hệ bao HPMC dung môi 
ethanol:nước (1:1) với tỷ lệ tăng khối lượng 2%. 
Lớp bao tan trong ruột: hệ bao Eudragit 
L100-55 dung môi nước tỷ lệ tăng khối lượng 
10%. 
Thẩm định quy trình định lượng 
rabeprazol trong chế phẩm và trong thử độ 
hòa tan 
Quy trình định lượng bằng phương pháp 
HPLC được thẩm định và đạt các yêu cầu về độ 
đặc hiệu, tính tuyến tính (cho thấy có sự tương 
quan tuyến tính giữa nồng độ (x) và độ hấp thu 
(y) của rabeprazol, biểu diễn bằng phương trình 
hồi quy tuyến tính: ŷ = 38.975.379 x với R2 = 
0,99998), độ chính xác (RSD% là 0,15%) và độ 
đúng (tỷ lệ hồi phục là 99,67%). 
Phương pháp quang phổ UV-Vis trong thử 
độ hòa tan của chế phẩm được thẩm định và đạt 
yêu cầu về tính đặc hiệu, độ lặp lại, độ đúng, độ 
thô và tính tuyến tính trong cả hai môi trường 
acid HCl 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8. 
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 
Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm theo 
tiêu chuẩn cơ sở được nêu ở Bảng 8. 
Bảng 8. Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm theo 
tiêu chuẩn cơ sở 
Chỉ tiêu Yêu cầu Kết quả 
Tính chất viên tròn, hai mặt trơn, màu 
vàng nhạt 
Đạt 
Định tính rabeprazol natri Đúng 
Độ đồng đều 
khối lượng 
±7,5% KLTB viên Đạt 
Độ hoà tan acid HCl 0,1 N: không quá 
10%, sau 120 phút 
Đạt (0,49%) 
 đệm pH 6,8: không ít hơn 
70%, sau 45 phút 
Đạt (96,91%) 
Định lượng 90,0% - 110% rabeprazol 
natri, so với hàm lượng ghi 
trên nhãn 
Đạt (100,2%) 
Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 20.000 viên 
Đã tiến hành xây dựng quy trình sản xuất và 
sản xuất 3 lô với cỡ lô 20.000 viên. 
Kết quả thẩm định quy trình sản xuất đạt 
yêu cầu, chứng minh quy trình có tính ổn định 
và lặp lại, có khả năng nâng cấp lên cỡ lô công 
nghiệp. 
Kết quả so sánh 3 lô viên nghiên cứu và viên 
đối chiếu được trình bày trong Bảng 9 và Bảng 
10. 
Bảng 9: Độ giảm hàm lượng của viên bao RBPZ của 
3 lô và viên đối chiếu (n=3) 
 Tuần % giảm hàm lượng 
Rabeprazol Pariet® 20 4 0,51 ± 0,14 
P010412 4 0,59 ± 0,15 
P020512 4 0,56 ± 0,25 
P030512 4 0,60 ± 0,17 
Bảng 10: Độ hòa tan của viên bao trong môi trường 
đệm pH 6,8 của 3 lô và viên đối chiếu (n=12) 
Độ hòa tan (%) ở thời điểm 
15 phút 20 phút 25 phút 30 phút 45 phút 
Pariet® 20 9,01 22,83 59,16 92,42 102,34 
P010412 4,42 20,72 59,90 90,84 96,59 
P020512 6,37 21,66 56,58 87,33 98,05 
P030512 4,34 16,09 62,04 93,77 98,49 
Kết quả cho thấy các chỉ tiêu chất lượng 
quan trọng ổn định giữa 3 lô và không khác biệt 
có ý nghĩa so với biệt dược Pariet® 20. (p > 0.05). 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 5
Hình 1. Lưu đồ quy trình sản xuất viên bao RBPZ 20mg 
BAO TAN TRONG 
RUỘT 
Máy sửa hạt 
VIÊN BAO 
Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri 
hydroxyd, Glycerol monostearat, 
Polysorbat 80, oxyd sắt vàng, 
Nước RO 
TRỘN ƯỚT 
SẤY CỐM 
SỬA HẠT 
 Lưới 1,0 mm 
 CÂN NGUYÊN 
LIỆU 
Rabeprazol natri, Tá dược B, Manitol, L-
HPC, Magnesi stearat, Ethanol 96%, 
HPMC, PEG 400, Talc, Nước RO 
RÂY NGUYÊN 
LIỆU 
DẬP VIÊN 
Rabeprazol natri, 
Tá dược B, Manitol 
Máy trộn cao tốc TRỘN KHÔ 
Máy dập viên 
HPMC, Tá dược B, PEG 400, Talc, 
Ethanol 96%, nước RO 
Máy bao phim 
TRỘN HOÀN TẤT Máy trộn 
BAO BẢO VỆ Máy bao phim 
Eudragit L100-55, Triethyl citrat, Natri 
hydroxyd, Glycerol monostearat, 
Polysorbat 80, oxyd sắt vàng, Nước RO 
TRỘN SƠ BỘ Máy trộn Cốm sau sửa hạt, L- HPC 
 Lưới 0,25 mm 
Magnesi stearat 
Ethanol 96%, L-HPC 
Máy sấy 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 6
Hình 2: Độ hòa tan trong môi trường đệm pH 6,8 
của 3 lô và viên đối chiếu 
KẾT LUẬN 
Viên bao tan trong ruột RBPZ 20 mg đã 
được bào chế thành công, đạt các tiêu chuẩn 
cơ sở đề ra. 
Thử nghiệm độ ổn định 
Sau 3 tháng theo dõi ở điều kiện lão hóa 
cấp tốc và dài hạn, các chỉ tiêu tính chất, độ 
đồng đều khối lượng, độ hòa tan, định lượng 
của 3 lô (cỡ lô 20.000 viên) đều đạt yêu cầu. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Bộ Y Tế (2010), Dược Điển Việt Nam IV, Hà Nội. 
2. The United States Pharmacopeial Convention (2010), USP 34, 
Maryland. 
3. Missaghi S, Young C, Fegely K, Rajabi-Siahboomi A (2010). 
Delayed release film coating applications on oral solid dosage 
forms of proton pump inhibitors: case studies. Drug 
Development and Industrial Pharmacy, 36 (2), 180-189. 
4. Ren S, Tran DTT, Tran PLH, Rhee YS, Lee BJ (2010). 
Investigation of Degradation Mechanism of Rabeprazole with 
Solid State Pharmaceutical Excipients. J. Pharm. Invest., 40 (6): 
367-372. 
5. Rhee YS, Park CW, Shin YS, Kam SH, Lee KH, Park ES (2008). 
Application of instrumental evaluation of color for the pre-
formulation and formulation of rabeprazole", International 
Journal of Pharmaceutics, 350: 122-129. 
Ngày nhận bài báo: 14.12.2012 
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21.12.2012 
Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014