Nghiên cứu sàng lọc chất dính và lựa chọn nồng độ dược chất trong bào chế thuốc dán hấp thu qua da chứa Clonidin

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 218 
NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC CHẤT DÍNH VÀ LỰA CHỌN NỒNG ĐỘ 
DƯỢC CHẤT TRONG BÀO CHẾ THUỐC DÁN HẤP THU QUA DA 
 CHỨA CLONIDIN 
Trần Quốc Thanh*, Lê Quan Nghiệm*, Nguyễn Thiện Hải*, Lê Hậu* 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: Trong bào chế thuốc dán việc lựa chọn chất dính và nồng độ dược chất phù hợp có ý nghĩa quan 
trọng đối với bào chế và hấp thu dược chất qua da. Thuốc dán chứa clonidin đã được phát triển với tên thương 
mại là Catapres, tuy nhiên cho đến nay ở trong nước chưa có nghiên cứu nào về sự hấp thu thuốc qua da nói 
chung và clonidin nói riêng. Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm sàng lọc để lựa chọn chất dính và nồng độ 
clonidin phù hợp trong xây dựng công thức bào chế thuốc dán chứa clonidin có tính thấm tương tự hoặc cao hơn 
thuốc đối chiếu. 
Phương pháp: Nghiên cứu được thực hiện với 13 chất dính nhóm Durotak. Thiết bị khảo sát tính thấm là 
tế bào khuếch tán Franz kiểu đứng, sử dụng màng khuếch tán là da chuột cống trắng giống Sprague-Dawley, 
trọng lượng 230 ± 20g, nuôi ổn định trong vài ngày trước khi thực hiện các thí nghiệm. 
Kết quả: Kết quả khảo sát cho thấy đối với clonidin, loại chất dính phù hợp là Durotak 2510, nồng độ 
clonidin từ 5% đến 10% cho tốc độ thấm gần tương tự và cao hơn thuốc đối chiếu Catapres với tốc độ thấm 
(Flux) lần lượt là 4,71µg/cm2/giờ, 10,18 µg/cm2/giờ, tiềm thời (lag time) Tlag là 7,28 giờ và 4,97 giờ. 
Kết luận-đề nghị: Đề nghị sử dụng Durotak 2510 và nồng độ clonidin có thể từ 5% đến 10% trong xây 
dựng công thức bào chế thuốc dán hấp thu qua da với clonidin. 
Từ khóa: Chất dính, tốc độ thấm, khả năng thấm qua da, clonidin. 
ABSTRACT 
SCREENING SUITABLE ADHESIVE AND DRUG CONCENTRATION 
 FOR FORMULATING TRANSDERMAL PATCH CONTAINING CLONIDIN 
Tran Quoc Thanh, Le Quan Nghiem, Nguyen Thien Hai, Le Hau 
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 218 - 222 
Objectives: In formulating transdermal patches, adhesive and drug concentration take an important role for 
preparation and transdermal drug absorption. Transdermal patches containing clonidin have been launched into 
global market under trade name Catapres – TTS (Transdermal Therapeutic System) for a long time. However, 
until now in Vietnam there has been no study on formulating transdermal patches containing clonidin. Our aim 
target was to find out a suitable adhesive and concentration of clonidin for formulating a transdermal patches 
containing clonidin having flux almost higher equivalent to reference Catapres. 
Method: Using Franz diffusion cell to survey permeation capacity through rat skin of clonidin. 
Results: Among 13 studied adhesive belonging to Durotak group, Durotak 2510 was chosen and at the 
concentration of clonidin was 5%, the permeation through rat skin of test clonidin patch was almost equivalent to 
reference Catapres with permeation speed (Flux) was 4.71µg/cm2/hour and lag time (Tlag) was 7.28 hour, at 10% 
is 10.18µg/cm2/hour and 4.97 hour. 
*Bộ môn Công nghiệp Dược – Khoa Dược – ĐH Y Dược TPHCM 
Tác giả liên lạc: ThS.Trần Quốc Thanh ĐT:0903389214 Email: tranquocthanhdhyd@yahoo.com 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa 219
Conclusion: We recommend using Durotak 2510 and the concentration of clonidin is from 5% to 10% in 
formulating transdermal patches containing clonidin. 
Keywords: adhesive, flux, skin permeation, clonidin. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Trong bào chế thuốc dán, thành phần chất 
dính và nồng độ dược chất có vai trò quan trọng 
đối với việc bào chế và hấp thu qua da của dược 
chất. Thuốc dán chứa dược chất clonidin để điều 
trị tăng huyết áp đã được đưa ra thị trường với 
tên thương mại là Catapres – TTS. Trong những 
năm qua đã có nhiều nghiên cứu chứng minh 
được ưu điểm của dạng thuốc này so với 
clonidin dạng uống như giảm những tác dụng 
phụ gây khô miệng, buồn nôn hay rối loạn chức 
năng sinh dục. Khả năng giảm tác dụng phụ và 
cho tác dụng kéo dài trong 7 ngày giúp bệnh 
nhân dễ tuân thủ và tiện dụng hơn so với dạng 
thuốc uống. 
Do những ưu điểm và tính hiệu quả trong 
điều trị cùng với triển vọng phát triển của dạng 
thuốc này, dạng thuốc dán hấp thu qua da chứa 
hoạt chất clonidin nên được nghiên cứu ứng 
dụng và phát triển tại Việt Nam. Vấn đề cơ bản 
và khó khăn nhất trong nghiên cứu và phát triển 
dạng thuốc dán hấp thu qua da là khắc phục 
được sự cản trở hấp thu và làm tăng tính thấm 
của hoạt chất qua da. Việc lựa chọn chất dính và 
nồng độ dược chất phù hợp có vai trò quan 
trọng trong bào chế và đảm bảo tính thấm của 
dược chất. 
Đề tài “Nghiên cứu sàng lọc chất dính và 
lựa chọn nồng độ dược chất trong bào chế 
thuốc dán hấp thu qua da chứa clonidin” được 
tiến hành với mục tiêu: tìm ra nhóm chất dính 
và nồng độ clonidin phù hợp nhất đảm bảo sự 
thấm qua da của chế phẩm tương tự với thuốc 
đối chiếu Catapres. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Nguyên liệu 
Các nguyên liệu hoá chất dùng trong thử 
nghiệm 
Dược chất: Clonidin hydroclorid được 
chuyển thành dạng clonidin base; 13 loại chất 
dinh nhóm Durotak: Duro-Tak 87-2051, Duro-
Tak 2353, Duro-Tak 87- 2196, Duro-Tak 87- 2852, 
Duro-Tak 87- 2074, Duro-Tak 87-4098, Duro-Tak 
87- 9301, Duro-Tak 87- 6430, Duro-Tak 87-3500, 
Duro-Tak 87-2510, Duro-Tak 87- 2516, Duro-Tak 
87- 2287, Duro-Tak 87- 2525. 
Các hóa chất và dung môi khác đạt tiêu 
chuẩn tinh khiết và tinh khiết phân tích phù hợp 
với mục đích sử dụng. 
Thuốc đối chiếu: Catapres- TTS®-3 lô 005885, 
hạn dùng đến 5/2013, công ty Boehringer 
Ingelheim. 
Dụng cụ: thiết bị đo độ khuếch tán kiểu tế 
bào Franz, thiết bị phân tích HPLC. 
Phương pháp nghiên cứu 
1. Qui trình định lượng clonidin bằng 
phương pháp HPLC trong dịch thử tính thấm 
được thực hiện theo quy trình đã được xác định 
của nhóm nghiên cứu. 
2. Thử nghiệm bằng tế bào Franz với màng 
khuếch tán là da chuột cống trắng được xử lý 
phù hợp(1,2): 
Khoang cho: miếng dán được điều chế với 
thành phần nghiên cứu, dán trên màng da chuột 
đã được xử lý phù hợp. 
Khoang nhận: chứa dung dịch đệm 
phosphat pH 7,4, nhiệt độ 370C ± 2 
Thanh khuấy từ: khuấy trộn liên tục, 600 
vòng/phút 
Màng da: Chuột cống trắng giống Sprague-
Dawley, trọng lượng 230 ± 20g, nhanh nhẹn, 
khỏe mạnh, không bị bệnh ở da. 
Quy trình xử lý da chuột: Chuột được giết 
bằng ether. Cạo sạch lông ở phần lưng không 
làm tổn hại lớp sừng. Cắt rời phần da lưng, loại 
bỏ lớp mỡ và máu dưới da. tránh làm thủng 
hoặc tổn thương đến da, dùng giấy thấm ép để 
loại hết máu. Đặt da lên hộp petri lớp sừng 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 220 
hướng lên trên. Có thể bảo quản miếng da trong 
tủ lạnh ở ngăn đá không quá 7 ngày trước khi sử 
dụng. 
Lấy mẫu: 200 μl dung dịch trong khoang 
nhận trong 24 giờ ở các thời điểm: 0, 2, 4, 6, 8, 12, 
16, 20, 24 giờ. Bổ sung 200 μl dung dịch đệm pH 
7,4 sau mỗi lần lấy mẫu. 
3.Tính lượng thuốc thấm qua da, tốc độ 
thấm và xác định tiềm thời 
Hàm lượng hoạt chất thấm qua da chuột 
theo thời gian: 
S
V x Cm = 
m: lượng clonidin thấm qua da chuột theo thời gian 
(µg/cm2); C: nồng độ clonidin tính từ phương trình đường 
chuẩn dựa vào chiều cao đỉnh; V: thể tích khoang nhận 
(15,5 ml); S: diện tích khuếch tán qua da từ khoang cho vào 
dung dịch trong khoang nhận (3,14 cm2). 
Từ lượng clonidin thấm qua da chuột theo 
thời gian, vẽ được đồ thị phóng thích dược chất 
theo thời gian như hình 1: 
Tốc độ thấm qua da chuột của hoạt chất 
được tính theo công thức: 
SS
S dt
dm
A
J ⎟⎠
⎞⎜⎝
⎛
=
1 
Js (flux): Tốc độ thấm qua da của hoạt chất (µg/cm2/giờ); A: 
diện tích bề mặt khuếch tán của da (cm2); (dm/dt)ss: lượng 
clonidin thấm qua da theo thời gian (µg/giờ) 
Tốc độ thấm của hoạt chất Js được ngoại suy 
từ đồ thị là giá trị slope của phương trình đường 
thẳng tuyến tính biểu hiện cho tốc độ thấm hằng 
định theo thời gian. 
Tiềm thời (lag time) cũng được suy ra từ đồ 
thị là giao điểm của đường thẳng tuyến tính với 
trục hoành(2) 
Hình 1. Đồ thị biểu diễn lượng hoạt chất thấm qua da theo thời gian. 
Thời gian (giờ) 
Tiềm thời (lag time) 
H
àm
 lư
ợn
g 
ho
ạt
 c
hấ
t t
hấ
m
 q
ua
 d
a 
(µ
g/
cm
2 )
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa 221
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 
Kết quả khảo sát khả năng thấm của 
clonidin qua da chuột với các loại Durotak 
khác nhau 
Kết quả khảo sát tính thấm được trình bày 
trong bảng 1 
Nhận xét 
Có thể hòa tan clonidin và bào chế thuốc dán 
clonidin với các loại Durotak nêu trong bảng 1, 
các loại Durotak khác không phù hợp. Mẫu 
thuốc dán dùng Durotak 2510 cho lượng và tốc 
độ thấm qua da chuột của clonidin lớn nhất, do 
đó Durotak 2510 được dùng cho các nghiên cứu 
tiếp theo 
Bảng 1. Lượng và tốc độ thấm qua da theo thời gian của clonidin với các loại chất dính khác nhau 
Giờ 
AP2852 
(µg/cm2) 
AP2510 
(µg/cm2) 
AP2287 
(µg/cm2) 
AP2525 
(µg/cm2) 
AP2051 
(µg/cm2) 
AP2516 
µg/cm2) 
AP9301 
(µg/cm2) 
AP2074 
(µg/cm2) 
AP2353 
(µg/cm2) 
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 
2 0,04 0,05 0 0 0 0 0 0 0 
4 0,08 0,22 0,19 0,12 0,42 0,2 0,08 0,08 0 
6 0,13 1,08 0,5 0,3 1,19 0,61 0,18 0,11 0,06 
8 0,43 4,64 1,48 1,32 3,45 2,05 0,54 0,2 0,09 
10 0,96 11,24 2,06 2,41 6,29 4,48 1,37 0,21 0,1 
12 1,24 22,35 6,09 7,33 9,69 7,38 2,38 0,08 0 
16 2,76 41,84 10,37 12,75 18,45 16,37 5,88 0 0 
20 3,96 59,89 16,66 20,26 26,02 26,16 9,76 0 0 
24 4,72 62,75 20,49 24,07 26,68 27,11 11,78 0,19 0,12 
Flux (µg/cm2/giờ) 0,27 4,71 1,19 1,00 1,83 2,05 0,75 0,05 0,02 
Tlag (giờ) 6,34 7,28 6,91 7,02 6,12 7,76 8,06 3,56 2,00 
Kết quả khảo sát nồng độ của clonidin 
Bào chế thuốc với chất dính Durotak 2510 
với clonidin nồng độ 2,5%, 5% và 10% 
Kết quả so sánh lượng và tốc độ thấm qua 
da của clonidin so sánh với thuốc đối chiếu 
Catapres được trình bày ở bảng 2. 
Bảng 2. Lượng và tốc độ thấm qua da của clonidin từ 
miếng dán với nồng độ khác nhau so sánh với thuốc 
đối chiếu Catapres 
Giờ 2,5% 5% 10% Catapres
0 0 0 0 0 
2 0 0,05 0 0 
4 0 0,22 0 5,65 
6 1,18 1,08 11,18 12,88 
8 0,90 4,64 17,17 17,86 
10 0,28 11,24 26,80 22,94 
12 4,70 22,35 48,02 30,57 
16 11,75 41,84 101,19 48,85 
20 11,53 59,89 149,13 75,94 
24 28,92 62,75 261,56 105,59 
Flux 
(µg/cm2/giờ) 1,16 4,71 10,18 4,33 
Tlag (giờ) 4,12 7,28 4,97 3,21 
Nhận xét: Mẫu thuốc dán với nồng độ 
clonidin 5% có tốc độ thấm gần tương đương 
với thuốc đối chiếu Catapres. Còn nồng độ 
clonidin 10% thì có tốc độ thấm cao hơn thuốc 
đối chiếu. Do đó khuyến nghị sẽ chọn nồng độ 
clonidin từ 5% đến 10% trong xây dựng công 
thức thuốc dán để thu nhỏ lại diện tích miếng 
thuốc dán chứa clonidin 
KẾT LUẬN 
- Đã khảo sát 13 loại chất dính nhóm 
Durotak, có 9 loại có thể hòa tan clonidin và bào 
chế dạng thuốc dán. 
- Trong 9 loại Durotak khảo sát, Durotak 
2510 cho lượng và tốc độ thấm qua da chuột của 
clonidin lớn nhất, với Flux là 4.71 μg/cm2/giờ và 
Tlag là 7,28 giờ 
- Khảo sát các nồng độ clonidin 2,5%, 5% và 
10%. Nồng độ clonidin 5% cho tốc độ thấm gần 
tương đương với thuốc đối chiếu Catapres và 
nồng độ 10% thì cao hơn gấp đôi. 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 222 
ĐỀ NGHỊ 
Chọn chất dính là Durotak 2510 và nồng độ 
clonidin từ 5% đến 10% trong xây dựng công 
thức bào chế dạng thuốc dán qua da với clonidin 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Moser K, Kriwet K, Naik A, Kaila YN., RH. Guy (2001). 
Passive skin penetration enhancement and its quantification 
in vitro, Eur. J. Pharm. Biopharm., 52:103-112. 
2. Nguyen Thien Hai, Chi Sang-Cheol (2005). Investigation of 
the effect of vehicles on skin permeation of Benztropine, 
Proceeding of Pharma Indochina IV, pp 363- 368.