Phản ứng aldol chọn lọc lập thể - Phần 1: Các phát triển gần đây và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Tạp chí Hóa học, 55(3): 265-280, 2017 
DOI: 10.15625/0866-7144.2017-00457 
265 
Bài tổng quan: 
Phản ứng aldol chọn lọc lập thể 
Phần 1: Các phát triển gần đây và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ 
Ngô Thị Thuận1*, Nguyễn Hiển2, Đặng Thanh Tuấn3 
1Khoa Hóa học, Trường Đại học KHTN, Đại học Quốc gia Hà Nội, 19 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam 
2Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, 136 Xuân Thuỷ, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam 
3Nhóm Hóa Hữu cơ, Viện Khoa học Hóa học và Công nghệ, 
8 Biomedical Grove, Neuros, #07-01, Singapore 138665 
Đến Tòa soạn 04-3-2017; Chấp nhận đăng 26-6-2017 
Abstract 
The Aldol reaction is one of the most important C–C bond forming tools. Recent developments of chiral catalyst 
systems allowed the Aldol reaction to be carried out under mild conditions, affording products in high yields as well as 
high diastereo- and enantioselectivities with very good tolerance of functional groups. This review offers an overview 
of some important concepts in the stereoselectivity of the Aldol reaction and then highlights the recent developments of 
new chiral catalyst systems (focused on metal catalysts) which yielded the Aldol addition products in the excellent 
control of diastero- and enantioselectivities. In addition, several practical applications of the Aldol reaction in the total 
synthesis of complex molecules, such as bioactive natural products and pharmaceuticals, are demonstrated in this 
review. 
 Keywords. Aldol reaction, Mukaiyama-Aldol reaction, asymmetric Aldol reaction, stereoselectivity, 
enantioselectivity, enolate chemistry. 
1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ PHẢN ỨNG ALDOL 
HÓA 
Phản ứng cộng nucleophil của enolat với hợp 
chất cacbonyl là một trong những phản ứng tạo liên 
kết C–C quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ. Sơ 
đồ tổng quát dưới đây cho thấy phản ứng giữa enolat 
1 (tồn tại với cấu hình (E)- hoặc (Z)) với anđehit 2 sẽ 
tạo ra sản phẩm Aldol 3 có bốn đồng phân quang 
học (diastereomer) (hình 1). 
Hình 1: Sơ đồ phản ứng Aldol hóa tổng quát 
Một hợp chất tương đồng với enolat là dạng silyl ete 
của nó. Năm 1973, Mukaiyama và cộng sự đã phát 
hiện ra rằng titan tetraclorua (TiCl4) và hợp chất của 
các kim loại chuyển tiếp khác có thể xúc tác cho các 
silyl enol ete 4 tham gia phản ứng với các hợp chất 
cacbonyl 5 tạo thành sản phẩm 6 giống như phản 
ứng Aldol hóa (hình 2). Nếu không được xúc tác bởi 
một axit Lewis, phản ứng này sẽ không xảy ra vì lực 
nucleophil của các silyl enol ete không đủ mạnh để 
tham gia phản ứng với các anđehit hoặc xeton [1]. 
Trong phản ứng, axit Lewis phối trí với nguyên tử 
Hình 2: Mô hình trạng thái chuyển tiếp của 
phản ứng Mukaiyama-Aldol 
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự 
266 
oxi của nhóm cacbonyl, làm tăng sự phân cực của 
liên kết C=C, qua đó hoạt hóa nhóm cacbonyl, làm 
tăng lực electrophil của nguyên tử cacbon-cacbonyl 
và tạo điều kiện cho nucleophil (silyl enol ete 4) dễ 
dàng phản ứng. Phản ứng của silyl enol ete với 
anđehit xúc tác axit bởi một axit Lewis được gọi là 
phản ứng Mukaiyama-Aldol. 
Để giải thích các quan sát thực nghiệm về lập thể 
của phản ứng, Mukaiyama đã đề xuất mô hình A cho 
trạng thái chuyển tiếp của phản ứng, trong đó sự 
tham gia tạo phối trí của TiCl4 và hợp phần 
trimethylsilyl ete đã đặt các trung tâm phản ứng trên 
silyl enol ete và hợp chất cacbonyl vào một lập thể 
xác định (hình 2). Quá trình tách loại trimetylsilan 
clorua tạo thành sản phẩm trung gian B có sự phối 
trí của TiCl4 với các nguyên tử oxy trước khi bị thủy 
phân tạo thành sản phẩm Aldol 6. Đáng chú ý là 
Aldol 6 có hai trung tâm bất đối, cho nên về nguyên 
tắc sẽ có bốn đồng phân lập thể tồn tại dưới dạng hai 
cặp đồng phân quang học đối quang. 
Mukaiyama đã chỉ ra rằng phản ứng của silyl enol 
ete 8 với benzanđehit 9 sử dụng một axit Lewis làm 
xúc tác ở các nhiệt độ khác nhau có thể tạo ra các sản 
phẩm 10, 11 và 12. Từ các kết quả trong bảng 1 ta có 
thể thấy TiCl4 là chất xúc tác tốt nhất cho phản ứng 
này khi phản ứng được thực hiện ở -78 °C [2]. 
Bảng 1: Phản ứng Mukaiyama-Aldol có mặt các xúc tác axit Lewis khác nhau 
Axit Lewis 10 (%) 11 (%) 12 (%) 
TiCl4 (-78 °C) 92 0 0 
TiCl4 (25 °C) 82 ~ 0 2 
SnCl4 (-78 °C) 83 ~ 0 ~ 0 
SnCl4 (25 °C) 33 ~ 0 28 
BF3.Et2O (-78 °C) 80 12 0 
AlCl3 (25 °C) 55 ~ 0 ~ 0 
BCl3 (25 °C) 26 0 0 
Phản ứng Mukaiyama-Aldol đã được sử dụng 
thành công trong tổng hợp gingerol 16 [2, 3], thành 
phần chính của tinh dầu gừng (hình 3). Khi xử lý 
xeton 13 với LDA/TMS–Cl tạo ra silyl enol ete 14. 
Phản ứng Mukaiyama-Aldol của 14 với n-hexanal 
15 tạo ra gingerol với hiệu suất 92 %. 
Hình 3: Phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa trong 
tổng hợp gingerol 
Các este cũng có thể được chuyển hóa thành 
silyl enol ete và có thể tham gia phản ứng 
Mukaiyama-Aldol hóa. Theo sơ đồ ở hình 4, xử lý 
este 17 với LDA/TMSCl tạo ra silyl enol ete 18. 
Phản ứng của 18 với xeton 19 có mặt xúc tác TiCl4 
tạo thành sản phẩm β-hyđroxyeste 20 với hiệu suất 
tới 94 %. 
Hình 4: Silyl enol ete từ este 
Đặc biệt, các anđehit và xeton còn có thể chuyển 
hóa thành silyl enol ete trong điều kiện êm dịu hơn 
(hình 5). Ở ví dụ thứ nhất, chỉ cần xử lý anđehit 21 
với Et3N/TMSCl là có thể nhận được silyl enol ete 
22. Phản ứng Mukaiyama của 22 với 23 cho sản 
phẩm Aldol 24 với hiệu suất 86 %. Ở ví dụ thứ hai, 
silyl enol ete khống chế nhiệt động 26 thu được khi 
xử lý xeton 25 với Et3N/TMSCl,
còn silyl enol ete 
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1. 
267 
khống chế động học 27 thu được nếu xử lý 25 với 
LDA/TMSCl. 
Hình 5: Silyl enol ete khống chế động học và 
nhiệt động học 
2. MỐI QUAN HỆ GIỮA CẤU TRÚC CỦA 
ENOLAT VÀ HÓA LẬP THỂ CỦA PHẢN ỨNG 
ALDOL HÓA 
2.1. Mô hình trạng thái chuyển tiếp của 
Zimmerman-Traxler 
Khi thực hiện phản ứng Aldol hóa giữa enolat 28 
với i-PrCHO, Dubois chỉ thu được sản phẩm duy 
nhất là anti-30 với hiệu suất hơn 95 %, đặc biệt sản 
phẩm syn-33 không thấy xuất hiện (hình 6) [4]. 
Ngược lại, Heathcock đã phát hiện thấy phản ứng 
của (Z)-enolat 32 với benzanđehit ưu tiên tạo ra sản 
phẩm syn-33 với tỉ lệ syn:anti = 98:2 [5]. Điểm đáng 
lưu ý là mỗi sản phẩm anti-30 hoặc syn-33 là hỗn 
hợp raxemic của hai đồng phân quang học đối quang 
của nhau. 
Như vậy, cấu hình của các enolat (E hoặc Z) và 
hóa lập thể của sản phẩm cộng Aldol có một mối 
quan hệ chặt chẽ. Hiển nhiên, khi xử lý 
xiclopentanon 27 với bazơ chỉ tạo ra duy nhất (E)-
enolat 28, trong khi xử lý xeton 31 với LDA sẽ ưu 
tiên cho sản phẩm là (Z)-enolat 32 do nhóm t-butyl 
có kích thước lớn. 
Hình 6: Chọn lọc lập thể trong phản ứng Aldol 
Sự chọn lọc lập thể của sản phẩm Aldol đã được 
giải thích tương đối đầy đủ trong mô hình trạng thái 
chuyển tiếp Zimmerman-Traxler (hình 7) [6]. 
Hình 7: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler tổng quát cho (E) và (Z)-enolat 
Theo mô hình Zimmerman-Traxler, các phản 
ứng Aldol hóa sẽ đi qua một trạng thái chuyển tiếp 
dạng vòng 6 cạnh ở dạng ghế. Trong mô hình này, 
cation kim loại M (Li+, Na+, Mg2+,...) sẽ phối trí với 
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự 
268 
nguyên tử oxy của enolat và nguyên tử oxy của 
nhóm cacbonyl. Qua đó, cation kim loại sẽ định 
hướng sự tiếp cận của cacbon cacbonyl electrophil 
với cacbon nucleophil của enolat. Hướng tiếp cận 
của cacbon cacbonyl và cacbon enolat được sắp xếp 
theo trạng thái chuyển tiếp dạng ghế. Sự chọn lọc 
hóa học lập thể của sản phẩm Aldol phụ thuộc rất 
nhiều vào cấu hình (E) hoặc (Z) của enolat. Khi (Z)-
enolat 34 tham gia phản ứng Aldol hóa với một 
anđehit nào đó, hai trạng thái chuyển tiếp A và B có 
thể tồn tại theo mô hình Zimmerman-Traxler. Dễ 
thấy rằng trong mô hình này, hai nhóm thế R1 và R2 
sẽ cùng ở vị trí axial, trong khi nhóm R3 của anđehit 
có thể chiếm vị trí axial hoặc equatorial trong trạng 
thái chuyển tiếp dạng ghế. 
Trong mô hình A, tương tác đẩy giữa hai nhóm 
R
1
 và R
3
 đều ở vị trí a (axial, tương tác 1,3-điaxial) 
sẽ làm giảm độ bền của trạng thái chuyển tiếp này. 
Tương tác 1,3-điaxial này sẽ đáng kể nếu nhóm R3 
có kích thước cồng kềnh, ảnh hưởng quyết định đến 
sự tồn tại của trạng thái chuyển tiếp. Trong khi đó, ở 
trạng thái chuyển tiếp B, nhóm R3 ở vị trí equatorial 
nên không bị ảnh hưởng bởi tương tác 1,3-điaxial. 
Do vậy, phản ứng Aldol giữa (Z)-enolat 34 với 
anđehit sẽ hầu như chỉ đi qua trạng thái chuyển tiếp 
B để tạo ra sản phẩm tương ứng là syn-37. 
Cách giải thích tương tự cũng có thể áp dụng 
cho trường hợp của (E)-enolat 38. Theo đó, nhóm 
thế R1 ở vị trí axial còn nhóm thế R2 sẽ ở vị trí e 
(equatorial), trong khi nhóm R
3
 của anđehit có thể 
tồn tại ở vị trí axial hoặc equatorial trong trạng thái 
chuyển tiếp dạng ghế. Trạng thái chuyển tiếp C cũng 
sẽ không thuận lợi vì có tương tác 1,3-điaxial. Do 
vậy, phản ứng của (E)-enolat 38 với anđehit sẽ ưu 
tiên xảy ra qua mô hình trạng thái chuyển tiếp D, tạo 
ra sản phẩm chọn lọc lập thể dạng anti-40. 
Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-
Traxler cũng có thể sử dụng để giải thích cho sự 
chọn lọc sản phẩm Aldol syn-43 (hình 8). Hướng 
tiếp cận của (Z)-enolat 42 tới PhCHO sẽ ưu tiên đi 
qua trạng thái chuyển tiếp B vì không bị ảnh hưởng 
của tương tác 1,3-điaxial giữa nhóm t-Bu và nhóm 
Ph. Do vậy, sản phẩm chính của phản ứng Aldol hóa 
sẽ là syn-43. 
Hình 8: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler cho (Z)-enolat 
Xét một trường hợp khác: phản ứng của este (E)-
enolat 45 với PhCHO (hình 9). Với cách giải thích 
tương tự, ta dễ dàng nhận thấy rằng sản phẩm của 
phản ứng Aldol hóa là anti-46. 
Hình 9: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler cho (E)-enolat 
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1. 
269 
Nhận xét chung: 
- Việc kiểm soát cấu trúc lập thể của enolat là 
đặc biệt quan trọng trong sự hình thành chọn lọc lập 
thể syn hay anti của sản phẩm phản ứng Aldol hóa. 
- Nếu sử dụng (Z)-enolat thì sản phẩm chính thu 
được sẽ là dạng syn-Aldol, còn nếu sử dụng (E)-
enolat thì sản phẩm chính sẽ là anti-Aldol. 
2.2. Các boron enolat trong phản ứng Aldol hóa 
Như đã được đề cập ở trên, việc kiểm soát cấu 
hình (E)- hoặc (Z)-enolat là đặc biệt quan trọng 
trong các phản ứng chọn lọc lập thể. Trong số các 
enolat kim loại, boron enolat có sự lựa chọn rất đáng 
chú ý. Evans và cộng sự đã phát hiện ra rằng nếu xử 
lý đietyl xeton 47 với tác nhân n-Bu2BOTf 48 và 
bazơ i-Pr2NEt sẽ (Z)-enolat 49 với độ chọn lọc lên 
đến 97 % (hình 10) [7, 8]. Mặt khác, nếu sử dụng tác 
nhân Cy2BCl 53 và bazơ Et3N sẽ nhận được (E)-
enolat 54. Như trong mô hình Zimmerman-Traxler 
đã mô tả ở trên, phản ứng của (Z)-enolat 49 với 
benzanđehit hiển nhiên sẽ cho sản phẩm syn-51 với 
hiệu suất 77 % và độ chọn lọc syn đến 99 %. Và 
phản ứng Aldol hóa của (E)-enolat 54 với 
benzanđehit sẽ thu được sản phẩm anti-56 với độ 
chọn lọc anti là 97 % [9]. 
Hình 10: Phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể của boron enolat 
Các silyl enol ete cũng có thể được chuyển hóa 
chọn lọc thành hợp chất boron (Z)-enolat khi xử lý 
với tác nhân 9-BBN-Br 58 như trình bày ở hình 11. 
Hình 11: Chuyển hóa silyl enol ete thành boron 
enolat bằng 9-BBN-Br 
Boron enolat đã được sử dụng nhiều trong tổng 
hợp hữu cơ hiện đại. Như trong tổng hợp toàn phần 
hợp chất tự nhiên swinholide A, Peterson và cộng sự 
đã sử dụng phản ứng Aldol hóa của boron (Z)-enolat 
62 với anđehit 63 thu được hai sản phẩm syn-64 và 
syn-65 với tỉ lệ 84:16 (hình 12) [10]. 
Hình 12: Boron enolat trong tổng hợp chất tự nhiên 
swinholide A 
3. PHẢN ỨNG ALDOL HÓA BẤT ĐỐI XỨNG 
Phản ứng Aldol hóa có thể dẫn đến sự hình 
thành đồng thời hai trung tâm lập thể mới. Việc 
kiểm soát hóa học lập thể của hai trung tâm này có ý 
nghĩa quyết định trong sự hình thành các sản phẩm 
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự 
270 
có cấu trúc mong muốn. Bằng thực nghiệm, các nhà 
hóa học đã nhận ra mối quan hệ giữa cấu hình của 
enolat và hóa lập thể của phản ứng Aldol hóa. Như 
đã được mô tả ở phần trên, (Z)-enolat thì luôn mang 
lại sản phẩm syn-Aldol, còn (E)-enolat mang lại sản 
phẩm anti-Aldol. Biết được quy luật này, chúng ta 
có thể kiểm soát được hai trung tâm lập thể trong 
phản ứng Aldol bằng cách thay đổi các nhóm phụ 
trợ bất đối (chiral) gắn với enolat, các tác nhân 
chiral, hoặc xúc tác chiral trong điều kiện phản ứng 
thích hợp. 
3.1. Phản ứng Aldol hóa sử dụng nhóm phụ trợ 
chiral 
Hiện nay, nhiều nhóm phụ trợ bất đối xứng đã 
được nghiên cứu và ứng dụng trong phản ứng Aldol 
hóa bất đối xứng. Trong khuôn khổ của bài báo, 
chúng tôi chỉ nêu hai phương pháp được sử dụng 
thông dụng nhất. 
3.1.1. Nhóm phụ trợ oxazolidinon 
Các oxazoliđinon bất đối được Evans và cộng sự 
phát triển là một trong những công cụ hữu ích nhất 
trong phản ứng Aldol hóa bất đối xứng. Thực 
nghiệm cho thấy boron enolat mang lại hiệu quả và 
độ chọn lọc lập thể vượt trội trong phản ứng Aldol 
hóa. Phương pháp điều chế boron enolat tương đối 
đơn giản, đáng chú ý là dễ dàng kiểm soát được hình 
thể của (E)- hoặc (Z)-enolat bằng cách thay đổi điều 
kiện phản ứng và tác nhân boron. 
Phản ứng của (Z)-enolat 67 với benzanđehit và 
các anđehit khác luôn dẫn đến sự chọn lọc syn và dư 
lượng đối quang có thể lên đến hơn 99 %. Khi tham 
gia phản ứng Aldol hóa, liên kết phối trí O–B bị phá 
vỡ, cho phép anđehit tạo liên kết phối trí mới với 
boron 68. Do vậy tác nhân phụ trợ oxazoliđinon có 
thể quay 180° tự do quanh liên kết C–N để làm giảm 
tương tác đẩy lưỡng cực giữa oxy của enolat và oxy 
của tác nhân phụ trợ. Khi đó, nhóm isopropyl sẽ án 
ngữ mặt phẳng phía trên enolat, vì vậy, anđehit chỉ 
dễ dàng tiếp cận mặt bên dưới của enolat, ưu tiên 
hình thành trạng thái chuyển tiếp B dạng ghế. Do đó, 
phản ứng cho sản phẩm syn-71 với 99,8 % ee so với 
sản phẩm syn-70 chỉ với 0,2 % ee [11]. 
Ngược lại, nếu sử dụng amit bất đối xứng 72, 
trong cùng điều kiện phản ứng, sản phẩm syn-74 thu 
được (hiệu suất 89 % và dư lượng đối quang là 99,6 
% ee) có cấu hình đảo ngược so với hợp chất syn-71 
nêu trên [12]. Khi thực hiện phản ứng của 67 và 73 
với các dẫn xuất anđehit khác, Evans và cộng sự 
cũng thu được sản phẩm Aldol với hiệu suất và dư 
lượng đối quang rất cao [13]. 
Hình 13: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler cho phản ứng Aldol hóa bất đối xứng của 
boron enolat mang nhóm phụ trợ oxazoliđinon chiral 
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. 
271 
Bảng 2: Chọn lọc lập thể phản ứng dùng nhóm 
phụ trợ oxazoliđinon bất đối xứng 
Imit Anđehit Tỉ lệ (*) Hs (%) 
66 i-PrCHO 497:1 78 
72 i-PrCHO 1:500 91 
66 n-BuCHO 141:1 75 
72 n-BuCHO 1:500 95 
66 PhCHO 500:1 88 
72 PhCHO 1:500 89 
(*) Tỉ lệ của hai sản phẩm syn. 
Evans và cộng sự sau đó đã nghiên cứu và sử 
dụng nhóm phụ trợ oxazoliđinon kết hợp với xúc tác 
MgCl2 một cách hữu hiệu nhằm tạo ra sản phẩm 
Aldol chọn lọc anti (hình 14). Tác giả đề nghị mô 
hình trạng thái chuyển tiếp 75A, trong đó chất xúc 
tác đóng vai trò hoạt hóa các chất phản ứng [14]. 
Các nghiên cứu về cơ chế cho thấy phản ứng Aldol 
hóa của 75 có tính thuận nghịch và để thúc đẩy phản 
ứng xảy ra ... 136 (hình 26) [28]. Dựa trên 
các kết quả phân tích phổ NMR, Corey đã đề nghị 
mô hình trạng thái chuyển tiếp 139 để giải thích cho 
sự chọn lọc cho lập thể của sản phẩm 140. Trong mô 
hình 139, vai trò của xúc tác bất đối xứng 138 là 
hoạt hóa nhóm C=O của anđehit 136, làm tăng tính 
electrophil của cacbon cacbonyl. 
Đồng thời, hợp phần tryptophan của chất xúc tác 
án ngữ mặt bên trái của anđehit, do đó, tác nhân 
nucleophil 137 chỉ có thể dễ dàng tấn công từ mặt 
bên phải ít bị án ngữ không gian hơn. Khi sử dụng 
20 mol% của xúc tác 138, phản ứng cho hiệu suất 
chuyển hóa và độ chọn lọc lập thể rất cao với dư 
lượng đối quang lên đến 93 %. 
Năm 1994, Carreira và cộng sự phát hiện ra 
phức chất 143 giữa Ti(IV) với bazơ Schiff và axit di-
tert-butyl salicylic là một chất xúc tác có hiệu quả 
cao cho các phản ứng Aldol hóa bất đối xứng [29]. 
Chỉ với 0,5-5 mol% phức chất này, phản ứng cho 
sản phẩm với dư lượng đối quang lên đến trên 98 % 
(hình 27). Chất xúc tác 143 được sử dụng phổ thông 
nhất hiện nay vì có thể áp dụng cho một dải rộng các 
anđehit ở điều kiện phản ứng êm dịu, trong khoảng 
thời gian tương đối ngắn (2-8 h) [30,31]. Xúc tác 
143 cũng đã được sử dụng thành công trong tổng 
hợp nhiều hợp chất thiên nhiên và các dược phẩm 
quan trọng như Depsipeptid FR-9 001 228, 
Kerdarcidin, Phor-boxazole A và đặc biệt là 
Roflamycoin, một hợp chất thiên nhiên có hoạt tính 
kháng sinh [32]. 
R
1
 R
2
 Hs (%) ee (%) 
Ph Ph 82 89 
Ph 67 93 
Ph 100 92 
n-Bu 56 86 
Hình 26: Xúc tác bất đối xứng từ tyrosine trong các 
phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa chọn lọc lập thể 
R
1 
R
2 
Hs (%) ee (%) 
Ph Me 93 96 
PhCH2CH2 Me 87 94 
Xiclohexyl Me 91 95 
n-Pr Me 97 95 
MeCH2=CH2 Me 81 98 
Hình 27: Phức chất của Ti(IV) với bazơ Schiff và 
axit đi-tert-butyl salicylic làm xúc tác bất đối xứng 
trong phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa 
Phản ứng Aldol hóa của 146 với anđehit 145 có 
mặt xúc tác 143 mang lại sản phẩm 147 là một mảnh 
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1. 
277 
quan trọng trong cấu trúc vòng lớn của hợp chất tự 
nhiên Roflamycoin 148 (hình 28). 
Hình 28: Phức chất của Ti(IV) trong tổng hợp 
toàn phần roflamycoin 
Gần đây, phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa chọn 
lọc đối quang trong môi trường nước sử dụng phức 
chất của sắt(II) với dẫn xuất chiral 2,2’-bipyridine 
151 đã được công bố (bảng 5) [33]. Phản ứng cho 
hiệu suất chuyển hóa tới 99 %, độ chọn lọc syn/anti 
lên đến 99:1 và dư lượng đối quang 98 % với một 
phổ rộng các anđehit thơm chứa nhóm hút electron 
hoặc đẩy electron và cả anđehit mạch hở. 
3.3.2. Phản ứng Aldol hóa bất đối xứng trực tiếp 
Bên cạnh việc sử dụng silyl enol ete, phản ứng 
Aldol hóa bất đối xứng trực tiếp giữa xeton và 
anđehit với sự tham gia của một chất xúc tác cũng đã 
được nhiều nhóm nghiên cứu thực hiện thành công. 
Ưu điểm của phương pháp này là không cần phải 
chuyển hóa tác nhân nucleophil thành silyl enol ete, 
do vậy giảm thiểu được các sản phẩm phụ trong khi 
vẫn có thể mang lại sản phẩm mong đợi với hiệu 
suất chuyển hóa và độ chọn lọc lập thể rất cao [34]. 
Theo hướng này, Shibasaki và cộng sự đã phát 
triển các phản ứng Aldol hóa lưỡng phân tử của các 
xeton đơn giản sử dụng phức 155 của BINOL bất 
đối với liti và nguyên tố đất hiếm lantan (bảng 6) 
[35]. Khi sử dụng 20 mol% của xúc tác 155, một dải 
rộng của các xeton 153 bao gồm các aryl xeton, 
axeton và 2-butanon đã tham gia phản ứng Aldol 
hóa chọn lọc lập thể với các alkyl anđehit 154. 
Nhược điểm của chất xúc tác này là hoạt tính không 
cao, do vậy cần sử dụng các xeton với lượng dư từ 
7,4-50 đương lượng với anđehit và kéo dài thời gian 
phản ứng tới 3-11 ngày. Sau đó, Shibasaki và cộng 
sự đã phát hiện ra rằng khi thêm một lượng nhỏ 
KHMDS (8 mol%) đóng vai trò như chất trợ xúc tác 
thì có thể rút ngắn được thời gian phản ứng và chỉ 
cần sử dụng 3-15 đương lượng của xeton [36]. 
Bảng 5: Phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa trong môi trường nước sử dụng phức xúc tác Fe(II) 
 1,2-đương lượng 1,0 đương lượng DME/H2O 7:3, 0
o
C, 16-24 h 
RCHO 
Hs 
(%) 
syn/ 
anti 
ee 
(%) 
RCHO 
Hs 
(%) 
syn/ 
anti 
ee 
(%) 
C6H5CHO 98 97:3 97 2-Naphthanđehit 99 97:3 98 
4-MeC6H4CHO 98 99:1 97 1- Naphthanđehit 99 99:1 98 
2-MeC6H4CHO 96 99:1 96 Xinamanđehit 99 88:12 96 
4-MeOC6H4CHO 96 97:3 96 3-Phenylpropiolanđehit 97 85:15 90 
4-BrC6H4CHO 99 96:4 97 Oct-2-ynal 98 88:12 91 
4-ClC6H4CHO 98 97:3 97 Furfural 99 97:3 98 
4-FC6H4CHO 99 95:5 98 Thiophen-2-cacbanđehit 99 98:2 98 
4-CF3C6H4CHO 95 92:8 94 Xiclohexancacbanđehit 95 93:7 98 
4-NO2C6H4CHO 98 90:10 93 Pivalanđehit 24 98:2 98 
4-CNC6H4CHO 99 91:9 95 Butanal 95 93:7 98 
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự 
278 
Bảng 6: Phức chất của Li(I) và La(VI) với BINOL 
trong phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể 
R
1 
R
2 
Hs (%) ee (%) 
Ph t-Bu 76 88 
Ph i-Pr 59 54 
1-Naphthyl t-Bu 55 76 
Me t-Bu 53 73 
Et PhCH2(CH3)2C- 71 94 
Một ứng dụng quan trọng khác của xúc tác 155 
trong tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên 
fostriecin 160 đã được nhóm Shibasaki công bố 
(hình 29) [37]. Phản ứng Aldol hóa bất đối của 
anđehit 157 với xeton 158 tạo ra hợp chất trung gian 
Aldol 159 với hiệu suất 65 % và tỉ lệ đồng phân dr = 
3,6:1. 
Tiếp đó, Shibasaki cũng đã tìm ra phức xúc tác 
Ba-BINOL 163 cho phản ứng Aldol hóa bất đối trực 
tiếp của axetophenon với các anđehit mạch thẳng 
(hình 30) [38]. Điểm đặc biệt là phản ứng hoàn toàn 
xảy ra trong 18-48 h chỉ với 5 mol % của chất xúc 
tác 163 và hai đương lượng axetophenon. Mặc dù 
hoạt tính xúc tác được tăng cường nhưng độ chọn 
lọc lập thể lại không cao như hệ xúc tác La-Li-
BINOL 155 nói trên. 
Năm 2000, Trost và Ito đã công bố một nghiên 
cứu sử dụng phức xúc tác kẽm hai tâm 167 với phối 
tử ProPhenol cho phản ứng Aldol hóa bất đối của 
aryl methyl xeton 165 với một dải rộng các anđehit 
166 (hình 31) [39]. Điểm đặc biệt là phản ứng của 
các anđehit với nhóm thế ở vị trí α thường có hiệu 
suất và độ chọn lọc lập thể cao hơn các anđehit 
mạch thẳng. Phản ứng cần sử dụng một lượng dư từ 
5-10 đương lượng của xeton 165 và 5 mol% chất 
xúc tác. Thời gian cần thiết cho phản ứng tương đối 
dài, từ 2-4 ngày. 
Hình 29: Phức của BINOL bất đối với liti và lantan trong tổng hợp chọn lọc lập thể fostriecin 
Hình 30: Phức Ba-BINOL cho phản ứng Aldol hóa 
bất đối trực tiếp của xeton và anđehit 
Hình 31: Phức xúc tác kẽm hai tâm với phối tử 
ProPhenol trong phản ứng Aldol hóa trực tiếp 
chọn lọc lập thể 
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1. 
279 
4. KẾT LUẬN 
Bài báo đã tổng quan những thông tin cập nhật 
nhất về phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể, các 
bước phát triển và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ, 
đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp toàn phần các 
hợp chất tự nhiên và tổng hợp dược phẩm. Các yếu 
tố như cấu trúc của chất phản ứng, tác nhân, chất 
xúc tác và cơ chế hình thành sản phẩm chọn lọc lập 
thể đã được thảo luận. Để có được hiệu suất chuyển 
hóa, đặc biệt là độ chọn lọc lập thể của phản ứng 
cao, nhiều hướng nghiên cứu đã được phát triển, 
trong số đó, đáng chú ý nhất là hướng sử dụng các 
nhóm phụ trợ bất đối xứng (chiral auxilary) như 
oxazoliđinon, sultam hoặc các tác nhân bất đối xứng 
(chiral reagent) trên cơ sở phức chất kim loại (nhóm 
A, B, chuyển tiếp, đất hiếm) mang phối tử hữu cơ 
bất đối. Các hệ xúc tác phức chiral là một công cụ 
thuận tiện và ưu việt hơn so với các nhóm phụ trợ 
bất đối trong khi vẫn cho hiệu suất chuyển hóa và độ 
chọn lọc đối quang cao của sản phẩm. Việc tổng 
quan tài liệu cho thấy các phản ứng Aldol hóa bất 
đối đã chứng tỏ được tầm quan trọng của chúng 
trong việc tổng hợp nhiều hợp chất có cấu trúc phức 
tạp với độ chọn lọc lập thể rất cao, từ các hợp chất 
trong tự nhiên có hoạt sinh học đến các dược phẩm 
chữa bệnh cho con người. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Wyatt P., Warren S. Organic Synthesis: Strategy and 
Control, Wiley (2007). 
2. Banno K., Mukaiyama T. New synthesis of the 
pungent principles of ginger: zingerone, gingerol and 
shogaol, Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 1453 (1976). 
3. Denniff P., Whiting D. A. Synthesis of (±)-[6]-
gingerol (pungent principle of ginger) and relatives 
via directed aldol reactions, J. Chem. Soc. Chem. 
Commun., 712 (1976). 
4. Dubois J. E., Fellman P. Influence de la geometrie de 
l'enolate sur la stereochimie de la condensation 
aldolique, Tetrahedron Lett., 1225 (1975). 
5. Heathcock C. H., Buse C. T., Kleschnick W. A., 
Pirrung M. C., Sohn J. E., Lampe J. Acyclic 
stereoselection. 7. Stereoselective synthesis of 2-
alkyl-3-hydroxy carbonyl compounds by aldol 
condensation, J. Org. Chem., 45, 1066 (1980). 
6. Zimmerman H. E., Traxler M. D. The 
stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky 
reactions, J. Am. Chem. Soc., 79, 1920 (1957). 
7. Evans D. A., Vogel E., Nelson J. V. Stereoselective 
aldol condensations via boron enolates, J. Am. 
Chem. Soc., 101, 6120 (1979). 
8. Evans D. A., Takacs J. M., McGee L. R., Ennis M. 
D., Mathre D. J., Bartroli J. Chiral enolate design, 
Pure & Appl.Chem., 53, 1109 (1981). 
9. Brown H. C., Dhar R. K., Bakshi R. K., Pandiarajan 
P. K., Singaram B. Major effect of the leaving group 
in dialkylboron chlorides and triflates in controlling 
the stereospecific conversion of ketones into either 
[E]- or [Z]-enol borinates, J. Am. Chem. Soc., 111, 
3441 (1989). 
10. Paterson I., Cumming J. G., Smith J. D., Ward R. A. 
Studies in marine macrolide synthesis: Boron and 
silicon-mediated coupling strategies for Swinholide 
A, Tetrahedron Lett., 35, 441 (1994). 
11. Evans D. A., Takacs J. M., McGee L. R., Ennis M. 
D., Mathre D. J., Bartroli J. Chiral enolate design, 
Pure & Appl. Chem., 53, 1109 (1981). 
12. Evans D. A., Bartroli J., Shih T. L. Enantioselective 
aldol condensations. 2. Erythro-selective chiral aldol 
condensations via boron enolates, J. Am. Chem. 
Soc., 103, 2127 (1981). 
13. Evans D. A., Gage J. R. Diastereoselective Aldol 
condensation usung a chiral oxazolidinone auxiliary: 
(2S*,3S*)-3-hydroxy-3-phenyl-2-methylpropanoic 
acid, Org. Synth., 68, 83 (1990). 
14. Evans D. A., Tedrow J. S., Shaw J. T., Downey C. 
W. Diastereoselective magnesium halide-
catalyzed anti-Aldol reactions of chiral N-
acyloxazolidinones, J. Am. Chem. Soc., 124, 392 
(2002). 
15. Evans D. A., Downey C .W., Shaw J. T., Tedrow J. 
S. Magnesium halide-catalyzed anti-Aldol reactions 
of chiral N-acylthiazolidinethiones, Org. Lett., 4, 
1127 (2002). 
16. Waizumi N., Itoh T., Fukuyama T. Total synthesis of 
(−)-CP-263,114 (Phomoidride B), J. Am. Chem. 
Soc., 122, 7825 (2000). 
17. Schetter B., Mahrwald R. Modern aldol methods for 
the total synthesis of polyketides, Angew. Chem. Int. 
Ed., 45, 7506 (2006). 
18. Oppolzer W., Blagg J., Rodriguez I., Walther E. 
Bornane sultam-directed asymmetric synthesis of 
crystalline, enantiomerically pure syn aldols, J. Am. 
Chem. Soc., 112, 2767, (1990). 
19. Oppolzer W., Starkemann C., Rodriguez 
I., Bernardinelli G. Enantiomerically pure, crystalline 
‘anti’-aldols from N-acylbornanesultams: 
aldolization and structure of intermediate t-
butyldimethylsilyl-N,O-ketene acetal, Tetrahedron 
Lett., 32, 61 (1991). 
20. Brown H. C., Zweifel G. Hydroboration as a 
convenient procedure for the asymmetric synthesis of 
alcohols of high optical purity, J. Am. Chem. 
Soc., 83, 486 (1961). 
21. Paterson I., Goodman J. M., Lister M. A., Schumann 
R. C., McClure C. K., Norcross R. D. Enantio- and 
diastereoselective aldol reactions of achiral ethyl and 
methyl ketones with aldehydes: the use of enol 
diisopinocampheylborinates, Tetrahedron, 46, 4663 
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự 
280 
(1990). 
22. Paterson I., Norcross R. D., Ward R. A., Romea P., 
Lister M. A. Studies in Macrolide Synthesis: A 
Stereocontrolled Synthesis of Oleandolide Employing 
Reagent- and Substrate-Controlled Aldol Reactions 
of (S)-1-(Benzyloxy)-2-methylpentan-3-one, J. Am. 
Chem. Soc., 116, 11287 (1994). 
23. Paterson I., De Savi C., Tudge M. Total synthesis of 
the microtubule-stabilizing agent (-)-Laulimalide, 
Org. Lett., 3, 3149 (2001). 
24. Corey, E. J. nhận giải Nobel năm 1990 trong lĩnh vực 
Hóa học cho những đóng góp quan trọng trong việc 
phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ. 
25. Corey E. J., Kim S. S. Versatile chiral reagent for the 
highly enantioselective synthesis of either anti or syn 
ester aldols, J. Am. Chem. Soc., 112, 4976 (1990). 
26. Kobayashi S., Fujishita Y, Mukaiyama T. The 
efficient catalytic asymmetric Aldol-type reaction, 
Chem. Lett., 1455 (1990). 
27. Furuta K., Maruyama T., Yamamoto H. Catalytic 
asymmetric aldol reactions. Use of a chiral 
(acyloxy)borane complex as a versatile Lewis-acid 
catalyst, J. Am. Chem. Soc., 113, 1041 (1991). 
28. Corey E. J., Cywin C. L, Roper T. D. 
Enantioselective Mukaiyama-aldol and aldol-
dihydropyrone annulation reactions catalyzed by a 
tryptophan-derived oxazaborolidine, Tetrahedron 
Lett., 33, 6907 (1992). 
29. Carreira E. M., Singer R. A., Lee W. Catalytic 
enantioselective Aldol additions with methyl and 
ethyl acetate O-silyl enolates: A chiral tridentate 
chelate as a ligand for titanium(IV), J. Am. Chem. 
Soc., 116, 8837 (1994). 
30. Singer R. A., Carreira E. M. An in situ procedure for
catalytic, enantioselective acetate aldol addition. 
Application to the synthesis of (R)-(−)-epinephrine, 
Tetrahedron Lett., 38, 927 (1997). 
31. Singer R. A., Shepard M. S., Carreira E. M. 
Catalytic, enantioselective acetate aldol additions to 
α,β-ynals: Preparation of optically active propargylic 
alcohols, Tetrahedron, 54, 7025 (1998). 
32. Carreira E. M., Singer R. A. Advances in catalytic, 
enantioselective aldol addition reactions with novel 
Ti(IV) complexes, Drug Discovery Today, 1, 145 
(1996). 
33. Ollevier T., Plancq B. Highly 
enantioselective Mukaiyama aldol reaction in 
aqueous conditions using a chiral iron(II) bipyridine 
catalyst, Chem. Commun., 48, 2289 (2012). 
34. Trost B. M., Brindle C. S. The 
direct catalytic asymmetric aldol reaction, Chem. 
Soc. Rev., 39, 1600 (2010). 
35. Yamada Y. M. A., Yoshikawa N., Sasai H., 
Shibasaki M. Direct catalytic asymmetric aldol 
reactions of aldehydes with unmodified ketones, 
Angew. Chem. Int. Ed., 36, 1871 (1997). 
36. Yoshikawa N., Yamada Y. M. A., Das J., Sasai H., 
Shibasaki M. Direct catalytic asymmetric aldol 
reaction, J. Am. Chem. Soc., 121, 4168 (1999). 
37. Fujii K., Maki K., Kanai M., Shibasaki M. Formal 
catalytic asymmetric total synthesis of Fostriecin, 
Org. Lett., 5, 733 (2003). 
38. Yamada Y. M. A., Shibasaki M. Direct catalytic 
asymmetric aldol reactions promoted by a novel 
barium complex, Tetrahedron Lett., 39, 5561 (1998). 
39. Trost B. M., Ito H. A direct catalytic enantioselective 
Aldol reaction via a novel catalyst design, J. Am. 
Chem. Soc., 122, 12003 (2000). 
Liên hệ: Ngô Thị Thuận 
Khoa Hóa học, Trường Đại học KHTN, Đại Quốc gia Hà Nội 
Số 19, Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam 
E-mail: ntthuan.dhth@gmail.com; Điện thoại: 01677889230.