Các bài thực hành tổng hợp hoá học hữu cơ (Phần 2)

50 
Chương 9 
PHẢN ỨNG OXY HOÁ TRONG HOÁ HỌC HỮU CƠ 
Trong chương này và chương tiếp theo, ta sẽ khảo sát các phản ứng oxy hoá và khử 
hoá trong hoá học hữu cơ. Các phản ứng như vậy đặc biệt quan trọng vì chúng thường 
được sử dụng để biến đổi một nhóm chức này thành một nhóm chức khác trong quá trình 
điều chế các chất phức tạp hơn từ các chất đơn giản hơn. Theo nghĩa đơn giản nhất, sự oxy 
hoá trong hoá học hữu cơ bao hàm việc làm tăng số liên kết carbon-oxy. Chẳng hạn, sự đốt 
cháy hoàn toàn các hydrocarbon và các hợp chất hữu cơ khác để tạo ra carbon dioxide, 
nước, và nhiệt là sự oxy hoá, nhưng vì các phản ứng oxy hoá như vậy phá huỷ phân tử hữu 
cơ, nên chúng không hữu ích trong tổng hợp. Do đó, trong các thí nghiệm dưới đây, ta sẽ 
khảo sát các phản ứng oxy hoá có kiểm soát của các alcohol và aldehyd để cho các hợp 
chất carbonyl và acid carboxylic tương ứng, vì các chuyển hoá này được sử dụng rộng rãi 
trong hoá học tổng hợp hữu cơ hiện đại. 
9.1. MỞ ĐẦU 
Sự oxy hoá (oxidation), thường được biểu diễn bằng kí hiệu [O], là một dạng phản 
ứng chính trong hoá học, và ngược lại với sự khử hoá (reduction). Khái niệm chung của 
sự oxy hoá, đã được giới thiệu trong giáo trình hoá học đại cương, là một quá trình chuyển 
electron, bao hàm việc mất electron từ một ion hay nguyên tử trung hoà. Tuy nhiên, các 
định nghĩa như vậy thì khó áp dụng cho các phản ứng trong hoá học hữu cơ, vì carbon tạo 
thành các liên kết cộng hoá trị và không mất các electron. Tuy nhiên, các phản ứng oxy 
hoá của các hợp chất hữu cơ thường bao hàm sự mất mật độ electron như là hậu quả của sự 
hình thành một liên kết mới giữa nguyên tử carbon và một nguyên tử âm điện hơn như 
nitơnitrogen, oxy, và halogen. Các phản ứng do sự bẻ gãy các liên kết carbon-hydro cũng 
là các phản ứng oxy hoá. 
Sự oxy hoá thường được sử dụng trong hóa học hữu cơ để thực hiện các chuyển hoá 
nhóm chức. Chẳng hạn, sự oxy hoá bao hàm sự biến đổi một alken thành một 1,2-diol (Ptr. 
9.1 và Phần 7.4), của một alcohol bậc một hoăc bậc hai thành một aldehyd hoặc keton 
tương ứng (Ptr. 9.2), và của một aldehyd thành một acid carboxylic (Ptr. 9.3) là các phản 
ứng phòng thí nghiệm thường gặp. Trong quá trình bao hàm sự thoái biến các phân tử hữu 
cơ, thì sự oxy hoá có thể được sử dụng để phân cắt các liên kết đôi carbon-carbon, như 
minh họa bằng sự ozon phân của một alken để cho các hợp chất carbonyl tương ứng (Ptr. 
9.4). 
51 
R CH2
KMnO4 lo·ng
25°C
R
OH
OH (9.1)
1,2-DiolAlken
R
1
CH2 OH hay R
1
CH OH
R
2
[O]
R
1 C H
O
R
1 C R
2
O
hay (9.2)
Alcohol 1o Alcohol 2o Aldehyd Keton
R
1 C H
O
Aldehyd
[O]
R
1 C OH
O
Acid carboxylic 
(9.3)
R
R
2
R
3
Alken
1. O3
2. Zn, AcOH R
1 C H
O
R
2 C R
3
O
Aldehyd Keton
(9.4)
Các quá trình của sống cũng phụ thuộc vào sự oxy hóa của các chất hữu cơ, theo đó 
năng lượng trao đổi chất có nguồn gốc từ quá trình oxy hóa tổng thể của carbohydrate, chất 
béo và protein thành carbon dioxide và nước, trong số các sản phẩm khác, như minh họa 
trong Phương trình 9.5. Các chất độc mạnh thường được giải độc bằng quá trình oxy hóa 
sinh học với chất lành tính hơn. Vì vậy, nicotine, là độc hại đối với con người nếu có nồng 
độ đủ cao, bị oxy hoá trong gan để thành cotinine (Ptr. 9.6), một chất có độc tính thấp. 
O
OH
OH OH
OH
HOCH2
[O]
+ +6CO2 6H2O N¨ng l−îng (9.5)
Carbohydrate
N
N
H
CH3
[O]
(Gan)
Nicotine Cotinine
N
N
H
CH3
O
(9.6)
Như đã nêu trước đó, quá trình oxy hóa không nhất thiết do việc đưa oxy vào một 
phân tử hữu cơ. Theo nghĩa thông thường, và tương tự với khái niệm của quá trình oxy hóa 
được áp dụng cho các hợp chất vô cơ, quá trình oxy hóa của một chất hữu cơ bao hàm sự 
tăng ở số oxy hoá (oxidation number), hoặc trạng thái oxy hóa (oxidation state), của 
carbon. Có một số cách để xác định các số oxy hoá của các nguyên tử carbon, song các 
phương pháp sau là một trong những phương pháp hữu ích. 
52 
1. Chọn nguyên tử carbon cần xác định số oxy hoá. 
2. Gán các số oxy hoá cho các nguyên tử gắn với nguyên tử carbon này khi sử dụng 
các giá trị sau: 
a. +1 đối với hydro 
b. –1 đối với halogen, nitrogen, oxy, và lưu huỳnh 
c. 0 đối với carbon 
Một cách đơn giản, chỉ cần đặt giá trị –1 cho các nguyên tử liên kết với nguyên tử 
carbon, là nguyên tử âm điện hơn, trong khi các nguyên tử ít âm điện hơn được gán giá trị +1. 
3. Lấy tổng các số oxy hoá của các nguyên tử này. Nếu một dị tố (xem 2b) liên kết bội 
với nguyên tử carbon, thì nhân số oxy hoá của nó với số liên kết nối nó với nguyên tử 
carbon được bao hàm. 
4. Xác định rằng tổng các số từ bước 3 và số oxy hóa của nguyên tử carbon đang được 
xem xét phải bằng điện tích trên nguyên tử carbon, là 0, trừ khi nó mang một điện tích 
dương hoặc âm. 
Việc áp dụng phương pháp này cho thấy rằng sự biến đổi của một alken thành 
dibromide tương ứng (Ptr. 9.7) và sự biến đổi của một alkan thành một alkyl halide (Ptr. 
9.8), là các quá trình oxy hoá mặc dù oxy không được tích hợp trong những phản ứng này. 
Việc xác định những thay đổi về số oxy hóa của các nguyên tử carbon khác nhau trong quá 
trình biến đổi acid acetic thành carbon dioxide và nước (Ptr. 9.9) minh họa phương pháp 
được sử dụng như thế nào khi các dị tố liên kết với một nguyên tử carbon. 
H
H
Br2
CCl4
Br
Br
H
H
Cyclopenten trans-1,2-Dibromo-
cyclopentan
-1 0
0-1
CH3 CH2 H
Cl2
hν
CH3 CH2 Cl
-1-3
Ethan 1-Cloroethan
Acid acetic
(9.7)
Sù t¨ng thùc cña sè oxy 
ho¸ lµ 2 (sù oxy ho¸ ë 
nguyªn tö carbon)
CH3 C
O
OH [O]
+2CO2 2H2O
(9.8)
(9.9)
9.2. OXY HOÁ MẠCH NHÁNH ALKYL Ở ALKYLBENZEN 
Mặc dù có tính không no, nhưng vòng benzen trơ với các tác nhân oxy hoá như 
KMnO4 (đặc, nóng) và Na2Cr2O7/H2SO4, là các tác nhân dễ dàng phân cắt liên kết carbon-
carbon alken. Tuy nhiên, sự có mặt của vòng thơm có hiệu ứng mạnh đến mạch nhánh 
alkyl. Mạch nhánh alkyl dễ dàng bị tấn công bởi các tác nhân oxy hoá ở nguyên tử carbon 
53 
α (vị trí benzylic) và bị chuyển hoá thành nhóm carboxyl, −COOH; thường thì cần đòi hỏi 
ít nhất một liên kết C−H benzylic có mặt ở chất đầu. Kết quả chung là sự chuyển hoá các 
alkylbenzen thành acid benzoic, Ar−R → Ar−COOH. Chẳng hạn, cả p-nitrotoluen và 
butylbenzen đều bị oxy hoá bởi dung dịch nước của KMnO4 để cho các acid benzoic với 
hiệu suất cao. 
CH3
NO2
KMnO4
H2O, 95
oC
COOH
NO2
p-Nitrotoluen Acid p-nitrobenzoic (88%) 
Đối với các alkylbenzen có mạch alkan dài thì vị trí oxy hoá luôn là vị trí α. 
CH2CH2CH2CH3 C
O
OH
Acid benzoic (85%)Butylbenzen
1. KMnO4, H2O, 95
oC
2. H3O
α
CH CH3
CH3
1. KMnO4, OH , ∆
2. H3O
Isopropylbenzen
CO2H
Acid benzoic 
Phản ứng diễn ra, trước hết, qua alcohol benzylic và sau đó là keton, mà ở giai đoạn 
cuối có thể được dừng lại dưới các điều kiện êm dịu. 
CrO3, CH3CO2H
H2O, 21°C
OH O
1,2,3,4-Tetrahydro-
naphthalen
(Tetralin)
Kh«ng ®−îc ph©n lËp 1-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydro-
naphthalen
(1-Tetralon)
71% 
Khả năng phản ứng đặc biệt của vị trí benzylic cũng thấy rõ trong các điều kiện êm 
dịu cần cho sự oxy hoá các alcohol benzylic thành các hợp chất carbonyl tương ứng. 
Chẳng hạn, mangan dioxide, MnO2, thực hiện sự oxy hoá này một cách chọn lọc khi có 
mặt của các nhóm hydroxy khác (không phải nhóm hydroxy ở vị trí benzylic). Mặt khác, 
MnO2 cũng được sử dụng để chuyển hoá các alcohol allylic thành các aldehyd và keton 
α,β-không no. 
54 
CH3
CH3
OH
OH
H
MnO2, aceton, 25°C, 5 h
CH3
CH3
OH
O
94% 
Khi vòng thơm mang nhiều hơn một nhóm thế alkyl thì tất cả nhóm thế alkyl đều bị 
oxy hoá. 
CH3 CH3 HO2C CO2H
Na2Cr2O7, H2SO4
H2O, ∆
p-Xylen Acid terephthalic
44% 
Khi sử dụng chất oxy hoá như MnO2 thì phản ứng oxy hoá dừng lại ở các 
benzaldehyd. Sự oxy hoá tương tự được áp dụng trong công nghiệp để điều chế acid 
terephthalic dùng trong sản xuất sợi polyester từ p-xylen khi sử dụng oxy không khí và 
được xúc tác bằng một muối Co(III). 
CH3
CH3
C
C
O OH
O OH
p-Xylen Acid terephthalic
O2 (kh«ng khÝ)
Co(III)
Cơ chế của sự oxy hoá mạch nhánh thì phức tạp và bao gồm sự tấn công vào các liên 
kết C−H ở vị trí carbon-α đối với vòng thơm để tạo thành radical benzylic trung gian có độ 
bền tương tự radical allylic. Các alkylbenzen, như tert-butylbenzen, vì không có các hydro 
benzylic, nên hoàn toàn trơ với tác nhân oxy hoá. 
C CH3
CH3
CH3
tert-Butylbenzen
KMnO4
H2O
Kh«ng ph¶n øng 
α
9.3. ĐIỀU CHẾ ALDEHYD VÀ KETON BẰNG SỰ OXY HOÁ ALCOHOL 
Aldehyd và keton có một vai trò trung tâm trong tổng hợp hữu cơ, và các qui trình 
hiệu quả để tổng hợp chúng là rất quan trọng. Các hợp chất này được tổng hợp theo một số 
cách khác nhau, bao gồm cả sự hydrat hoá hay hydrobor-oxy hoá của các alkyn (các Ptr. 
9.10 và 9.11 tương ứng) và phản ứng của acid carboxylic hoặc dẫn xuất của chúng với các 
55 
tác nhân cơ-kim hoặc các tác nhân khử hoá (các Ptr. 9.12 và 9.13). Hai phản ứng sau bao 
hàm sự khử hoá nguyên tử carbon carbonyl. Tuy nhiên, các chuyển hoá được chỉ ra trong 
các Phương trình 9.10 và 9.11 không phỉa là sự oxy hóa cũng như khử hoá của alkyn. Ta 
phải xác định sự thay đổi thực về trạng thái oxy hoá ở các nguyên tử carbon bao hàm trong 
các chuyển hoá này để nhận thức được rằng điều này là đúng sự thật. 
R C C R(H)
HgSO4
H2SO4, H2O
R C CH2 R(H)
O
Alkyn Keton
(9.10)
R C C R(H) R CH2 C R(H)
O
Alkyn Keton
(9.11)
1. B2H6
2. H2O2, HO
R
1
C OH
O
R
1
C R
2
O
1. R2Li (2 mol)
2. H3OAcid carboxylic 
(9.12)
R
1
C OR
2
O
R
1
C H
O
Ester
1. (i-Bu)2AlH
2. H3O
(9.13)
Một trong những phương pháp tổng hợp thông thường nhất để điều chế aldehyd và 
keton là sự oxy hoá của các alcohol bậc một và bậc hai, một phản ứng bao hàm sự thay đổi 
2 electron ở số oxy hóa của nguyên tử carbon bị thay đổi nhóm chức (Ptr. 9.14). Ion 
chromic, Cr6+, thường ở acid chromic, H2CrO4, là một chất oxy hoá phổ biến, mặc dù các 
chất oxy hóa khác, chẳng hạn như ion haloni, X+, như thấy ở các acid hypohalous, HOX, 
và ion permanganat, Mn7+, như ở kali permanganat, KMnO4, có thể được sử dụng. 
R
1
CH R(H)
OH
R
1
C R(H)
O
H2CrO4
hay HOX
hay KMnO4
Sè oxy ho¸ 0 (2o alcohol) +2 (keton)
 -1 (1o alcohol) +1 (aldehyd)
(9.14)
Acid chromic và kali permanganat là các tác nhân oxy hoá tuyệt vời, nhưng các chất 
oxy hóa này có nguồn gốc từ các kim loại nặng, một lớp nguyên tố thường độc hại và do 
đó nguy hiểm về mặt môi trường. Việc xử lý an toàn các kim loại và các dẫn xuất của 
chúng được quan tâm đáng kể, và việc tránh sử dụng chúng là mong muốn từ quan điểm về 
môi trường. Phản ứng oxy hoá cyclohexanol bằng natri bichromat trong acid sulfuric diễn 
ra theo Phương trình 9.15 như sau. 
56 
OH
H + Na2Cr2O7 + 4 H2SO443
3
O
Na2SO4 Cr2(SO4)3+ + + 7 H2O (9.15)
Quá trình này xảy ra như sau (các Phương trình 9.16–9.18). 
O
H
H
OH2 Cr2O7
2−+ 2HCrO4 (9.16)
(9.17)+ HCrO4 + H O
H
Cr OH
O
O
OH2+
O
H
Cr OH
O
O
O
H H
O H3O+ + HCrO3 (9.18)
Một số trạng thái hoá trị trung gian của chrom được bao hàm trong phản ứng này: Ion 
Cr6+ có màu da cam cuối cùng bị khử hoá đến ion Cr3+ có màu xanh lá cây. Quá trình oxy 
hóa có thể được theo dõi bởi sự thay đổi màu sắc này. 
Crom(VI) có lẽ là một tác nhân oxy hoá được sử dụng rộng rãi nhất và linh hoạt nhất 
trong các phòng thí nghiệm; nó được sử dụng ở một số dạng khác nhau để thực hiện sự oxy 
hoá chọn lọc. 
May mắn thay, một thay thế cho các ion chromat và permanganat để oxy hóa các 
alcohol là các hypohalit, XO– (X là halogen), được thực hiện bằng phản ứng của các 
halogen tương ứng với dung dịch base (Ptr. 9.19). Các nguồn quen thuộc nhất của loại tác 
nhân oxy hóa này là chất tẩy trắng gia dụng, đó là một dung dịch nước của natri hypoclorit, 
NaOCl (thường được gọi là nước Javen), và hạt Ca(OCl)2, là một tác nhân khử trùng bằng 
clor cho hồ bơi. 
X X HO+ X + XO X
HO
XO + OH2
X = halogen Acid 
hypohalous
Ion 
hypohalit
(9.19)
Cơ chế mà các hypohalit oxy hoá các alcohol có thể bao hàm sự hình thành ban đầu 
của một alkyl hypohalit (Ptr. 9.20). Sản phẩm này sinh ra từ phản ứng của alcohol với acid 
hypohalous, nằm trong cân bằng với ion hypohalit trong môi trường nước (Ptr. 9.19). Sự 
tách E2 được xúc tiến bằng base của các đơn vị H–X từ alkyl hypoclorit dẫn trực tiếp đến 
aldehyd hoặc keton. Ưu điểm của việc sử dụng hypohalit như một chất oxy hoá là kiểm tra 
ngay lập tức và rõ ràng Phương trình 9.20. Sản phẩm vô cơ có nguồn gốc từ chất oxy hoá 
là một muối halide có thể được giội sạch một cách an toàn xuống cống thoát nước. Các 
57 
phản ứng không tạo ra các sản phẩm phụ độc hại là các phản ứng thân thiện môi trường và 
được bây giờ được gọi là “Hóa học xanh” (Green Chemistry). 
R C OH
H
R
+ X OH
+1
OH2
R C O
H
R X
OAc
C O
R
R +2
+ X
Alkyl hypohalit Ion halide
−1
(9.20)
Tính hợp thức (stoichiometry) của phản ứng có thể được xác định từ những thay đổi ở 
số oxy hóa số trong các chất phản ứng và các sản phẩm. Trong quá trình oxy hóa, nguyên 
tử carbon của alcohol phải trải qua một sự thay đổi 2 electron ở trạng thái oxy hoá, từ 0 
đến +2 trong trường hợp của một alcohol bậc hai, và các halogen cũng phải trải qua một sự 
thay đổi 2 electron về số oxy hóa từ +1 thành –1 (Ptr. 9.20). Do đó, một tỷ lệ 1:1 của hai 
chất phản ứng được yêu cầu về mặt hợp thức. 
Một số phản ứng phụ có thể làm phức tạp hoá quá trình oxy hóa của một alcohol bậc 
một thành một aldehyd khi sử dụng acid hypohalous. Chẳng hạn, một aldehyd có thể trải 
qua phản ứng với một đương lượng bổ sung của hypohalit để tạo thành một acid 
carboxylic (Ptr. 9.21), một quá trình có thể được bắt đầu bằng sự tạo thành hydrat của 
aldehyd trung gian, được xúc tác bằng acid, như được thể hiện trong Phương trình 9.22. 
Sau đó, các bước tiếp theo trong quá trình oxy hóa thì tương tự như bước để biến đổi một 
alcohol thành aldehyd hoặc keton (Ptr. 9.20). Có thể khó ngăn chặn sự oxy hoá tiếp theo 
này, do đó, trừ phi các acid carboxylic là các sản phẩm mong muốn, việc sử dụng 
hypohalit như là một chất oxy hoá được giới hạn trong việc biến đổi alcohol bậc hai thành 
keton. 
R
1
C H
O
+ X OH + OH2
Aldehyd Acid carboxylic 
R
1
C OH
O
(9.21)
R
1
C H
O
Aldehyd 
H
R
1
C H
O
H
OH2
R
1
C H
OH
OH2
H
R
1
C H
OH
OH
Hydrat
(9.22)
Một phản ứng phụ khác nữa có thể xảy ra khi hypohalit được sử dụng như một tác 
nhân oxy hoá là sự α-halogen hoá của hợp chất carbonyl mong muốn (Ptr. 9.23). Quá trình 
này bao hàm sự hình thành nhanh chóng, được xúc tác bằng base, của một ion enolat, theo 
theo bằng phản ứng của nó với acid hypohalous hoặc một vài nguồn khác của ion haloni, 
chẳng hạn như X2 (X là halogen). Sự thay thế của các hydro α của một keton hoặc aldehyd 
là cơ sở cho phép thử haloform. Khi sự oxy hoá các alcohol để cho các hợp chất carbonyl 
được tiến hành trong môi trường acid, thì sự α-halogen hoá của sản phẩm không phải là 
một vấn đề quan trọng do hai lý do: 
+ Tốc độ enol hoá của một keton trong môi trường acid thì chậm hơn so với trong môi 
trường base. 
58 
+ Các enol được tạo ra trong môi trường acid là các nucleophil có khả năng phản ứng 
kém hơn so với các enolat được tạo thành trong môi trường base. 
R C CHR
O H
HO
R C CHR
 ... ho viêm khớp. Bệnh 
112 
nhân bị viêm khớp phải dùng rất nhiều thuốc aspirin (vài gam mỗi ngày) đến mức các vấn 
đề về dạ dày có thể dẫn đến. Vì lý do này, aspirin thường được kết hợp với một tác nhân 
đệm. Bufferin là một ví dụ về một chế phẩm như vậy. 
Khả năng aspirin làm giảm thiểu tình trạng viêm là rõ ràng vì nó ức chế sự tổng hợp 
các prostaglandin, một nhóm các phân tử C-20 làm tăng sự viêm. Aspirin làm thay đổi hoạt 
tính oxygenase của các prostaglandin synthetase bằng cách di chuyển nhóm axetyl đến 
nhóm amin cuối mạch của enzym. 
Nếu aspirin là một phát minh mới, FDA sẽ đặt nhiều trở ngại trên con đường phê 
duyệt của nó. Chẳng hạn, nó liên can đến hội chứng Reyes, một rối loạn não, tấn công vào 
trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. Nó có ảnh hưởng đến tiểu cầu, đóng một vai trò 
quan trọng trong sự làm đông máu. Ở các bà mẹ và trẻ sơ sinh, aspirin có thể dẫn đến sự 
chảy máu không kiểm soát được và các vấn đề về lưu thông máu của trẻ sơ sinh, thậm chí 
xuất huyết não trong các trường hợp cực đoan. Tuy nhiên, tác dụng tương tự này có thể 
được biến thành một lợi thế. Các chuyên gia tim mạch yêu cầu các nạn nhân đột quị tiềm 
năng phải thường xuyên sử dụng aspirin để ức chế sự đông máu trong động mạch, và mới 
đây người ta nhận thấy rằng việc uống một nửa viên thuốc aspirin mỗi ngày sẽ giúp ngăn 
ngừa cơn đau tim ở những người đàn ông khỏe mạnh. 
Trên 140 loại thuốc phổ biến có chứa aspirin, chẳng hạn, Alka-Seltzer, Anacin 
(“thuốc làm dịu cơn đau được bác sĩ khuyên dùng nhiều nhất”), Coricidin, Excedrin, 
Midol, và Vanquish. Mặc dù có các tác dụng phụ, aspirin vẫn là thuốc an toàn nhất, rẻ nhất 
và hiệu quả nhất không cần đơn thuốc của bác sĩ. Dù cho acetaminophen (Tylenol, v.v) 
chiếm 40% và ibuprofen (Advil, v.v...) chiếm 26% thị trường thuốc giảm đau; naproxen 
(Aleve) chiếm 6% thị trường. 
Aspirin được điều chế thương mại khi áp dụng sự tổng hợp tương tự được trình bày 
trong chương này. 
11.3. ĐIỀU CHẾ ASPIRIN (ACID ACETYLSALICYLIC) 
Các phenol, không giống như các amin (Phần 19.6), không thể acetyl hoá một cách 
hiệu quả trong dung dịch nước: sự acetyl hoá diễn ra dễ dàng khi có mặt của một ít acid 
sulfuric đặc làm chất xúc tác. Aspirin (acid acetylsalicylic) có thể được điều chế bằng phản 
ứng giữa acid salicylic và anhydrid acetic (Ptr. 11.25): 
OH
C
OH
O
+ OCCH3
C
CH3
OO
H
O
C
OH
O
C
CH3
O
+ CH3CO2H
Acid salicylic Anhydrid acetic Acid acetylsalicylic Acid acetic
(11.25)
Trong phản ứng này, nhóm hydroxyl (–OH) trên vòng benzen ở aicd salicylic phản 
ứng với anhydrid acetic để tạo thành nhóm chức ester. Vì thế, sự tạo thành của acid 
acetylsalicylic được xem như là phản ứng ester hoá. Phản ứng này đòi hỏi sự có mặt của 
chất xúc tác acid. 
113 
Cơ chế cho acetyl hoá của acid salicylic như sau (Ptr. 11.26): 
OHO
O
H
O
C
CH3
C
CH3
O
O
OHO
O
H
C O
O
CH3
C
CH3
O
H
OHO
O C O
O
CH3
C
CH3
O
OHO
O C O
CH3
+ O
C
CH3
O
Acid acetylsalicylic
(11.26)
Khi phản ứng hoàn thành, một ít acid salicylic và anhydrid acetic chưa phản ứng sẽ có 
mặt cùng với acid acetylsalicylic, acid acetic acid, và chất xúc tác. 
Kĩ thuật được sử dụng để tinh chế acid acetylsalicylic từ các chất khác là sự kết tinh 
lại (Phần 3.2). Nguyên tắc thì hoàn toàn đơn giản. Ở cuối thời điểm của phản ứng này, hỗn 
hợp phản ứng sẽ nóng, và tất cả các chất sẽ nằm trong dung dịch. Khi dung dịch được để 
nguội, độ tan của acid acetylsalicylic sẽ giảm xuống, và nó sẽ dần dần tách ra khỏi dung 
dịch, hay kết tinh. Vì các chất khác hoặc là chất lỏng ở nhiệt độ phòng, hoặc có mặt ở 
lượng nhỏ hơn nhiều, nên các tinh thể được tạo thành sẽ bao gồm chủ yếu chỉ acid 
acetylsalicylic. Vì vậy, sự phân tách của acid acetylsalicylic từ các chất khác sẽ rất dễ dàng 
thực hiện. 
Quá trình tinh chế được làm dễ dàng bằng cách cho nước vào sau khi các tinh thể đã 
được tạo thành. Nước làm giảm độ tan của acid acetylsalicylic và hoà tan một vài tạp chất. 
Để tinh chế sản phẩm hơn nữa, một qui trình kết tinh lại sẽ được thực hiện. Để ngăn 
chặn sự phân hủy của acid acetylsalicylic, ethyl acetat, chứ không phải là nước, sẽ được 
dùng làm dung môi cho sự kết tinh lại. 
Tạp chất có khả năng nhất trong các sản phẩm sau khi làm sạch chính là acid salicylic, 
có thể xuất hiện từ các phản ứng chưa hoàn thành của các chất đầu hoặc từ sự thủy phân 
(phản ứng với nước) của sản phẩm trong các bước phân lập. Phản ứng thủy phân acid 
acetylsalicylic sẽ tạo ra acid salicylic. Acid salicylic và các hợp chất khác có chứa một 
nhóm hydroxyl trong vòng benzen được gọi là phenol. Phenol tạo thành một phức chất có 
màu đỏ tía với sắt(III) cloride (ion Fe3+). Aspirin không phải là một phenol, bởi vì nó 
không có nhóm hydroxyl gắn trực tiếp với vòng benzen. Bởi vì aspirin sẽ không cho phản 
ứng màu với sắt(III) cloride, sự có mặt của acid salicylic trong sản phẩm cuối dễ dàng 
được phát hiện. Do vậy, nếu ta thêm dung dịch sắt (III) cloride vào mẫu aspirin và thấy 
màu đỏ tía, điều đó nghĩa là vẫn còn một ít acid salicylic có mặt và mẫu không tinh khiết. 
114 
Phép thử sắt(III) cloride cho acid salicylic 
Việc thêm sắt(III) cloride vào acid salicylic sẽ tạo ra một màu đặc trưng, gây ra bởi phản 
ứng của acid salicylic với ion sắt(III), [Fe(H2O)6]3+. Nguyên tử oxy của nhóm acid –CO2H, và 
của nhóm –OH trên acid salicylic có thể cùng nhau tạo thành một hợp phức chất với ion 
[Fe(H2O)6]3+ như hình dưới đây. Phức chất này có một màu tím đậm. Ở aspirin, nhóm –
OH của acid salicylic đã được thay thế bằng nhóm O–COCH3, điều này ngăn cản liên kết 
thứ hai được hình thành. Phức chất nhận được với aspirin cho thấy chỉ là màu vàng nhạt, 
rất khác với màu của bản thân [Fe(H2O)6]3+. Màu tím của phức chất acid salicylic tạo thành 
cơ sở cho một phép xác định màu (colorimetric) về độ tinh khiết của aspirin (Ptr. 11.27). 
H2O
Fe
OH2
OH2
OH2
H2O
OH2
O
O
O
O
Fe
O
OH2
CH3
OH2
OH2
OH2
3+
Mµu vµng
Mµu tÝm
OH
O
OH
OH
1+
(11.27)
Phép thử định tính thứ hai có thể xác minh sự có mặt của aspirin trong sản phẩm cuối. 
Aspirin được biết đến là không bền khi có mặt của độ ẩm ở nhiệt độ cao. Ở những nhiệt độ 
này, aspirin thuỷ phân (tức là, phản ứng với nước) để phân hủy thành acid salicylic và 
acid acetic. Axit axetic có mùi hăng đặc trưng. Phản ứng thủy phân được chỉ ra ở dưới. 
Việc phát hiện mùi này phụ thuộc vào giả định rằng tất cả acid acetic (vừa là một sản phẩm 
trong phản ứng và vừa là được tạo ra từ sự thủy phân của anhydrid acetic dư) đã được loại 
bỏ hoàn toàn khỏi mẫu trong quá trình rửa cuối cùng. Giả định rằng phép thử nhiệt chỉ ra 
sự có mặt của aspirin và phép sắt(III) cloride cho thấy không có phát hiện acid salicylic. 
Điều gì liên quan đến độ tinh khiết của sản phẩm. Vấn đề đó phụ thuộc vào một số các tính 
chất bổ sung của việc tổng hợp. Một số tính chất này là: 
+ Các phản ứng phụ bất kỳ giữa các thành phần trong hỗn hợp phản ứng có tạo ra các 
sản phẩm phụ không? Nếu như vậy, các sản phẩm phụ có các tính chất không mong muốn 
về lượng có được tạo ra không? 
+ Các chất đầu và chất phản ứng khác có tinh khiết không? Điều này bao gồm các 
dung môi được sử dụng để rửa sản phẩm (trong trường hợp này, là nước) 
+ Mối quan tâm sinh học chứ không phải là hóa học, là phản ứng thực hiện trong một 
cách mà có thể dẫn đến ô nhiễm vi khuẩn không? 
Vì aspirin là một dược phẩm thường dành cho người (hay động vật), nên độ tinh khiết 
thực tế của sản phẩm aspirin cuối cùng đòi hỏi sự chú ý cẩn thận với những câu hỏi như 
vậy. Trong một số trường hợp, một con đường tổng hợp hấp dẫn có thể là ít thích hợp hơn 
một phản ứng có thể thay thế (và đôi khi là đắt tiền hơn). Trong thực tế, việc tổng hợp 
được mô tả ở trên để tạo ra aspirin tinh khiết, và do đó, là một quá trình thương mại lớn. 
Ta sử dụng một biện pháp bổ sung về khảo nghiệm và độ tinh khiết, cụ thể là phổ IR 
của sản phẩm. Phổ hấp thụ IR của aspirin và acid salicylic có các nét đặc trưng duy nhất 
cho mỗi chất. Trong các giới hạn của việc có thể xác định được của các kĩ thuật hồng 
ngoại, ta có thể xác minh thành phần định tính của sản phẩm bằng cách so sánh phổ của 
các sản phẩm với phổ của aspirin và của salicylic acid xác thực. Ngoài ra, độ tinh khiết của 
sản phẩm cũng sẽ được xác định bằng cách thử điểm nóng chảy. 
115 
11.4. CÁC BÀI THỰC HÀNH 
THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP ASPIRIN 
OH
C
OH
O
+ OCCH3
C
CH3
OO
O
C
OH
O
C
CH3
O
Acid salicylic
§nc 159
oC; 
M=138,12 g/mol
Anhydrid acetic
§s 139,8
oC; d20 1,082 g/cm3; 
M=102,09 g/mol
Acid acetylsalicylic
§nc 128-137
oC; 
M=180,15 g/mol
H2SO4 
Mục đích 
Để chứng minh sự acetyl hoá nhóm hydroxyl phenolic bằng anhydrid acetic. 
An toàn phòng thí nghiệm 
1. Anhydrid acetic rất kích thích hệ hô hấp, làm chảy nước mắt, ăn mòn và có thể 
cháy được. Việc đong thể tích anhydrid acetic cần được tiến hành trong tủ hút. 
2. Bởi vì acid sulfuric đặc có tính ăn mòn mạnh và có thể gây bỏng hóa chất nặng, nên 
không được để chúng tiếp xúc với da. Đeo găng tay cao su khi xử lí các chất phản ứng. 
Lau ra bất kì các giọt trên bề mặt ngoài của chai đựng và ống đong trước khi cầm. Rửa 
sạch bất kì khu vực bị ảnh hưởng ngay lập tức và hoàn toàn với nước lạnh, và dùng dung 
dịch natri bicarbonat 5%. 
3. Acid salicylic và aspirin: kích thích hệ hô hấp. 
4. Dung dịch sắt(III) cloride có tính ăn mòn. 
Chuẩn bị 
1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web  cho các hoá chất 
được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như 
The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các 
thông tin này. 
2. Trả lời các Câu hỏi và Bài tập chuẩn bị. 
3. Đọc các Phần 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.13, 2.15, 2.16, 2.18 và 2.16. 
Hoá chất & dụng cụ 
Hoá chất Dụng cụ 
Acid salicylic 2 g Bình Erlenmeyer dung tích 50 ml 1 
Anhydrid acetic 3 ml Cốc dung tích 250 ml 1 
Acid sulfuric đặc Đũa thuỷ tinh 1 
Dung dịch FeCl3 1% 
116 
Cách tiến hành 
Chuẩn bị thí 
nghiệm 
Cho 2 g acid salicylic và 3 ml anhydrid acetic 
vào bình Erlenmeyer dung tích 100 ml. Dùng 
đũa thuỷ tinh khô để trộn đều hỗn hợp. 
Tiến hành 
phản ứng 
Thêm vào đó 1–2 giọt acid sulfuric đặc, và lắc 
tròn một cách cẩn thận để trộn đều hỗn hợp 
phản ứng. Đun nóng trên nồi cách thuỷ ở 
khoảng 50−60°C, trong khi khuấy nhẹ bằng 
đũa thuỷ tinh trong 15 phút. 
Xử lí sản 
phẩm 
1. Để hỗn hợp phản ứng nguội đến nhiệt độ 
phòng, thình thoảng khuấy đều. Thêm 30 ml 
nước lạnh vào và khuấy kĩ. Lọc trên phễu 
Büchner, rửa kĩ bằng nước đến môi trường 
trung tính theo giấy quì tím. Aspirin có thể tính 
bằng một trong hai cách sau. 
 2a. Kết tinh lại acid acetylsalicylic thô từ hỗn 
hợp bằng nhau về thể tích của acid acetic và 
nước. 
Tạp chất chính trong 
aspirin là acid 
salicylic. Nó có thể 
được loại bỏ bằng 
cách kết tinh lại. 
 2b. Hoà tan aspirin thô vào trong 6 ml ethanol 
nóng và rót dung dịch vào trong khoảng 15 ml 
nước ấm. Nếu có chất rắn tách ra ở thời điểm 
này thì đun ấm hỗn hợp ở 60°C cho đến khi 
dung dịch trong suốt và sau đó để yên dung 
dịch tự nguội đến nhiệt độ phòng. Các tinh thể 
hình kim tách ra. Hiệu suất điển hình là 2,5 g 
(96%). 
Sản phẩm thô đã được 
làm khô ngoài không 
khí cũng có thể kết 
tinh lại từ benzen hay 
từ ether-petroleum 
ether (Đs 40–60°C). 
Phân tích 
sản phẩm 
+ Độ tinh khiết của aspirin có thể xác nhận qua 
điểm nóng chảy của nó. Hãy đưa ra bàn luận về 
độ tinh khiết của sản phẩm dựa vào điểm nóng 
chảy của nó. 
+ Phép thử FeCl3: Lấy 4 ống nghiệm, cho 1 ml 
ethanol 96% và 2 giọt dung dịch FeCl3 1% vào 
mỗi ống. Thêm một ít tinh thể acid salicylic 
vào một ống, một ít tinh thể của sản phẩm thô 
 Acid salicylic tinh 
khiết có điểm nóng 
chảy là 159°C. 
117 
vào ống thứ hai và một ít tinh thể aspirin đã 
được kết tinh lại vào ống thứ ba; ống thứ tư thì 
giữ nguyên, được coi là “mẫu trắng”. Lắc các 
ống nghiệm và ghi nhận xét về hiện tượng quan 
sát được. Đưa ra bàn luận về việc tinh chế 
aspirin. 
Aspirin (Acid acetylsalicylic) là chất rắn tinh thể màu trắng, phân huỷ khi đun nóng 
và không có điểm nóng chảy rõ rệt. Aspirin tinh khiết có điểm nóng chảy là 136°C. 
Khoảng điểm phân huỷ nằm trong khoảng 128°C đến 135°C; giá trị 129−133°C nhận được 
trên máy đo điểm nóng chảy. Sự phân huỷ cũng có thể xảy ra nếu hợp chất được kết tinh 
lại từ dung môi có điểm sôi cao hay nếu quá trình sôi trong khi kết tinh lại bị kéo dài. 
Phổ của aspirin được dẫn ra ở dưới, bao gồm phổ IR (KBr), 1H NMR (250 MHz, 
CDCl3), proton COOH không xuất hiện trong vùng phổ, 13C NMR (100 MHz, CDCl3) và 
EI-MS. 
(KBr)
118 
O
C
OH
O
C
CH3
O
100 MHz, CDCl3
O
C
OH
O
C
CH3
O
–––––––––––––––––––––––––––––––––––– 
119 
CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 
1. Mục đích của việc sử dụng acid sulfuric trong bước đầu tiên là gì? 
2. Điều gì xảy ra nếu acid sulfuric bị quên không cho vào hỗn hợp phản ứng? 
3. Acid hydrocloric cũng là một acid vô cơ mạnh như acid sulfuric. Tại sao acid HCl 
không thích hợp để làm chất xúc tác trong phản ứng này? 
4. Có thể sử dụng acid vô cơ nào khác để thay thế acid sulfuric đặc làm chất xúc tác cho 
phản ứng này? 
5. Ta có thể giải thích như thế nào về mùi giấm khi một lọ aspirin cũ được mở ra? 
6. Nếu ta sử dụng 5,0 g acid salicylic và anhydrid acetic dư trong tổng hợp aspirin thì hiệu 
suất lí thuyết của acid acetylsalicylic là bao nhiêu mol? bao nhiêu gam? 
7. Hãy viết phương trình của phản ứng phân huỷ xảy ra với aspirin? 
8. Một thực hiện phản ứng trong thí nghiệm trên khi sử dụng nồi cách thuỷ ở 90°C thay vì 
50°C. Sản phẩm cuối được thử nghiệm sự có mặt của phenol bằng sắt(III) cloride. Phép 
thử này là âm tính (không quan sát thấy màu tím); tuy nhiên, điểm nóng chảy của sản 
phẩm khô là 122–125°C. Hãy giải thích các kết quả này một cách đầy đủ nhất có thể. 
9. Nếu các tinh thể aspirin không được sấy khô hoàn toàn trước khi điểm nóng chảy được 
xác định thì điều này có ảnh hưởng gì đến điểm nóng chảy quan sát được? 
10. Aspirin được bảo quản trong một thời gian dài có thể cho mùi giống như giấm ăn và 
cho phản ứng màu tím với FeCl3. Phản ứng nào có thể làm cho điều này xảy ra? 
11. Hãy xem xét phản ứng sau và dự đoán các sản phẩm của phản ứng này. 
OHH3CO O
C
CH3
C
CH3
OO
+
H3PO4
12. Hãy xác định hiệu suất lí thuyết của aspirin mà có thể nhận được từ việc thêm 2,0 g 
acid salicylic vào 5,0 ml anhydrid acetic. Chất nào là tác nhân phản ứng giới hạn? 
13. Giống như nhiều phản ứng hữu cơ, phản ứng trong bài thực hành này là một phản ứng 
cân bằng. Ta có thể cải tiến các bước nào để nâng cao hiệu suất của aspirin trong bài thực 
hành này? 
14. Tại sao aspirin có điểm nóng chảy thấp hơn acid salicylic? 
15. Mỗi phản ứng sau cho một sản phẩm hữu cơ duy nhất với hiệu suất cao. Hãy xác nhận 
sản phẩm trong mỗi trường hợp. 
(a) 3-Benzyl-2,6-dimethylphenol được xử lí với brom trong cloroform. 
(b) 4-Bromo-2-methylphenol được xử lí với 2-methylpropen và acid sulfuric. 
(c) 2-Isopropyl-5-methylphenol (thymol) được xử lí với natri nitrit và acid HCl loãng. 
(d) p-Cresol được xử lí với propanoyl cloride và nhôm cloride. 
––––––––––––––––––––––––––––––––––––