Ảnh hưởng của một số tá dược đến độ giải phóng của Salbutamol từ phim giải phóng nhanh đặt tại khoang miệng

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 
 11 
ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG 
CỦA SALBUTAMOL TỪ PHIM GIẢI PHÓNG NHANH 
ĐẶT TẠI KHOANG MIỆNG 
 Nhâm Phương Thảo*; Nguyễn Văn Bạch* 
 Nguyễn Minh Chính*; Phạm Thành Suôl** 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: xây dựng đƣợc công thức hệ giải phóng thuốc nhanh cho thuốc chống hen salbutamol 
(SAL) sulfat. Nguyên vật liệu và phương pháp: phim giải phóng nhanh đƣợc bào chế bằng kỹ thuật 
bay hơi dung môi với các polyme có độ tan trong nƣớc khác nhau (NaCMC, HPMC và PVA), 
tá dƣợc độn (mannitol, glucose, lactose), chất hoá dẻo (DBP, PEG 400, PG, glycerin) và chất diện 
hoạt (Tween 80, natri laurylsulfat). Kết quả: trong công thức cơ bản của phim giải phóng nhanh 
đặt tại khoang miệng, ngoài SAL, các thành phần tá dƣợc gồm: PVA 2%, glucose 1%, PG 0,02% 
và natri laurylsulfat 1%. Kết luận: đã bào chế đƣợc phim SAL sulfat giải phóng nhanh cho tỷ lệ 
(%) giải phóng dƣợc chất sau 10 phút > 90%. 
* Từ khoá: Salbutamol; Phim giải phóng nhanh tại khoang miệng. 
The Influence of some Excipients on Liberation of Salbutamol 
from Orally Fast Dissolving Films 
Summary 
Objective: The present study was aimed to develop a novel fast dissolving drug delivery 
system for an antiasthamtic drug such as salbutamol sulfate. Materials and methods: The fast 
dissolving films were prepared by solvent evaporation technique using different water-soluble 
polymers (NaCMC, HPMC and PVA), diluents (mannitol, glucose, lactose), plasticizers (DBP, 
PEG 400, PG, glycerin) and surfactants (Tween 80, sodium laurylsulfate). Results: In the basic 
formula of the orally fast dissolving films, in addition to salbutamol sulfat, the excipient ingredients 
include: PVA 2%, glucose 1%, PG 0.02% and sodium lauryl sulfate 1%. Conclusion: Salbutamol 
sulfate fast dissolving film has been prepared for the percentage (%) liberated substance after 
10 minutes of more than 90%. 
* Key words: Salbutamol; Orally fast dissolving films. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Nghiên cứu bào chế các dạng thuốc hiện 
đại theo hƣớng sinh dƣợc học là nhiệm vụ 
quan trọng của Ngành Công nghệ Dƣợc 
phẩm. Ngoài các chế phẩm giải phóng kéo 
dài, giải phóng theo nhịp, tác dụng tại đích..., 
dạng thuốc giải phóng nhanh để thay thế 
* Học viện Quân y 
** Trường Đại học Y Dược Cần Thơ 
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) 
Ngày nhận bài: 10/04/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 18/06/2015 
 Ngày bài báo được đăng: 06/07/2015 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 
 12 
dạng thuốc rắn dùng đƣờng uống đang 
đƣợc nghiên cứu và đƣa vào sản xuất. 
Phim giải phóng nhanh tại khoang miệng 
là một trong những hệ giải phóng nhanh 
đƣợc sử dụng trong trƣờng hợp bệnh nhân 
gặp khó khăn khi nuốt hoặc buồn nôn [5]. 
Khi sử dụng phim, dƣợc chất đƣợc hấp 
thu nhanh qua hệ thống niêm mạc dày đặc 
tại khoang miệng. Vì vậy, ngƣời ta gọi dạng 
phim này là phim giải phóng nhanh tại 
khoang miệng [2]. Hiện nay, trên thế giới 
có nhiều công trình nghiên cứu về dạng 
thuốc này [3, 4, 6, 7]. 
Salbutamol là thuốc hàng đầu trong 
điều trị hen phế quản cấp và mạn tính. 
Hiện nay, trên thị trƣờng chỉ có dạng viên 
nén, khí dung và dạng tiêm. Vì vậy, cần thiết 
nghiên cứu bào chế phim giải phóng nhanh 
tại khoang miệng chứa SAL. Để bào chế 
phim SAL giải phóng nhanh tại khoang 
miệng, phải xây dựng công thức cơ bản 
của phim. Trong đó, việc khảo sát ảnh 
hƣởng của các tá dƣợc đến khả năng giải 
phóng SAL từ phim là vấn đề vô cùng 
quan trọng và quyết định đến chất lƣợng 
của dạng thuốc này. 
VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
1. Nguyên vật liệu và thiết bị. 
* Nguyên liệu và hoá chất: 
- SAL sulfat, NaCMC, HPMC E15, DBP, 
PEG, PG, Tween 80, natri laurylsulfat, 
mannitol, glucose, lactose, ethanol đạt tiêu 
chuẩn dƣợc dụng. 
- SAL sulfat chuẩn: đạt tiêu chuẩn phòng 
thí nghiệm (SKS: 0201042, hàm lƣợng 
99,5%) do Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW 
cung cấp. 
- Methanol: đạt tiêu chuẩn dùng cho 
HPLC. 
* Thiết bị: 
- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 
Shimadzu 10A-VP (Nhật). 
- Máy thử độ hoà tan RS8 Plus (Mỹ). 
- Cân phân tích metller có độ chính các 
0,1 mg (Đức). 
- Máy khuấy cơ IKA KW16 (Hàn Quốc). 
- Một số dụng cụ thuỷ tinh đạt tiêu chuẩn 
thí nghiệm. 
2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 
- Bào chế phim SAL giải phóng nhanh 
theo phƣơng pháp đổ khuôn và bốc hơi 
dung môi, cụ thể: 
+ Chuẩn bị dung dịch 1: hoà tan polyme 
và các chất hóa dẻo trong ethanol 70%. 
+ Chuẩn bị dung dịch 2: hoà tan SAL, 
tá dƣợc độn và chất diện hoạt trong nƣớc 
cất. 
+ Phối hợp dung dịch 1 và dung dịch 
2, bổ sung thêm ethanol 70%. Khuấy và 
đổ khuôn. Sấy khô phim ở nhiệt độ 500C 
trong 12 giờ. 
- Định lƣợng SAL: bằng phƣơng pháp 
HPLC [1] với các điều kiện sắc ký nhƣ sau: 
+ Pha tĩnh: cột sắc ký GRACE Apollo C18 
(5 µm; 4,6 x 150 mm). 
+ Nhiệt độ cột: 250C. 
+ Pha động: hỗn hợp dung dịch natri 
hydrophosphat pH 3,1 - methanol (tỷ lệ 
85:15). 
+ Tốc độ dòng: 1 ml/phút. 
+ Detector: UV tại bƣớc sóng 276 nm. 
+ Thể tích tiêm: 20 µl. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 
 13 
Nồng độ SAL đƣợc tính theo công thức 
sau: 
 Ca × Sx 
 Cx = 
 Sa 
Trong đó: 
Ca: nồng độ SAL chuẩn. 
Cx: nồng độ SAL cần xác định. 
Sa, Sx: diện tích pic của dung dịch SAL 
chuẩn và dung dịch SAL cần xác định. 
- Đánh giá tốc độ giải phóng SAL từ 
phim: thực hiện trên thiết bị đo độ hoà tan 
với các điều kiện sau: 
+ Kiểu máy: cánh khuấy. 
+ Môi trƣờng: pH = 6,8. 
+ Nhiệt độ môi trƣờng: 37 ± 0,50C. 
+ Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút. 
KÕt qu¶ nghiªn cøu vµ bµn luËn 
1. Kết quả nghiên cứu ảnh hƣởng của polyme tạo màng. 
Để xây dựng công thức cơ bản của phim SAL giải phóng nhanh, chúng tôi đã khảo 
sát 3 loại polyme. 
Bảng 1: Thành phần công thức phim SAL với các polyme khác nhau. 
CÔNG THỨC 
THÀNH PHẦN 
1 2 3 4 5 6 
Salbutamol sulfat (mg) 666,67 
NaCMC (%) 1 - - - - - 
HPMC E15 (%) - 1 - - - - 
PVA (%) - - 1 2 3 4 
Nƣớc cất (ml) 20 
Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 
Trong quá trình bào chế, các polyme có khả năng tạo phim khác nhau. Cùng một 
polyme, nếu tỷ lệ khác nhau thì khả năng tạo màng cũng khác nhau. Các dung dịch 
polyme có độ nhớt cao sẽ gây khó khăn trong quá trình bào chế, gây sai số lớn về thể 
tích khi đổ khuôn và khả năng loại bỏ bọt khí bị hạn chế. 
Bảng 2: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ các phim chứa polyme khác nhau (n = 6, 
X ± SD). 
CÔNG 
THỨC 
TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHÓNG THEO THỜI GIAN (phút) 
1 3 5 10 20 30 
1 40,5 ± 1,9 56,6 ± 2,3 65,9 ± 3,1 85,5 ± 3,9 90,7 ± 4,4 98,8 ± 2,9 
2 55,4 ± 2,2 64,3 ± 3,1 78,1 ± 3,3 90,2 ± 3,4 93,7 ± 3,7 99,8 ± 4,5 
3 60,7 ± 2,9 75,4 ± 2,5 80,9 ± 2,6 90,5 ± 3,6 98,8 ± 4,4 99,1 ± 3,8 
4 35,5 ± 1,6 45,7 ± 2,1 56,7 ± 1,8 73,4 ± 2,8 80,8 ± 3,2 91,1 ± 2,6 
5 28,7 ± 0,9 36,2 ± 1,3 51,5 ± 2,1 68,9 ± 2,2 73,7 ± 3,1 86,5 ± 4,0 
6 10,1 ± 0,3 16,0 ± 0,4 21,5 ± 0,9 28,9 ± 1,2 35,8 ± 1,1 46,3 ± 1,9 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 
 14 
Tuy tốc độ giải phóng SAL từ công thức 1 (NaCMC 1%) và công thức 2 (HPMC 1%) 
gần bằng công thức 3 (PVA 1%), nhƣng vì độ nhớt của NaCMC và HPMC lớn hơn 
PVA (10 mPa.s và 15 mPa.s so với 4 mPa.s), nên khi sử dụng NaCMC và HPMC, 
phim tạo thành xuất hiện nhiều bọt khí. Do đó, chúng tôi lựa chọn PVA là polyme cho 
phim. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ PVA cho thấy: khi tăng tỷ lệ PVA từ 1 - 4%, 
thời gian giã của công thức có tỷ lệ PVA của 3 và 4% rất lâu (240 và 287 giây), không 
đạt tiêu chuẩn. Còn công thức có PVA 1% không thích hợp, vì có độ bền nhỏ hơn 200 
lần. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn công thức có PVA với tỷ lệ 2% cho những nghiên cứu 
tiếp theo. 
2. Ảnh hƣởng của tá dƣợc độn. 
Bảng 3: Thành phần công thức phim SAL với các tá dƣợc độn khác nhau. 
 CÔNG THỨC 
THÀNH PHẦN 
1 2 3 
SAL sulfat (mg) 666,67 
PVA (%) 2 
Mannitol (%) 1 - - 
Glucose (%) - 1 - 
Lactose (%) - - 1 
Nƣớc cất (ml) 20 
Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 
Bảng 4: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ các phim chứa các tá dƣợc độn khác nhau 
(n = 6, X ± SD). 
CÔNG 
THỨC 
TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHÓNG THEO THỜI GIAN (phút) 
1 3 5 10 20 30 
1 39,5 ± 2,2 49,8 ± 1,3 61,2 ± 2,6 72,7 ± 3,4 79,8 ± 2,9 92,8 ± 4,3 
2 49,4 ± 1,1 62,7 ± 2,9 72,3 ± 1,4 83,6 ± 2,6 91,9 ± 4,5 98,2 ± 3,9 
3 41,2 ± 1,9 54,0 ± 2,2 63,4 ± 2,9 75,8 ± 3,3 82,9 ± 3,4 93,5 ± 4,6 
Cùng tỷ lệ 1%, nhƣng trong công thức có glucose, tỷ lệ giải phóng SAL cao nhất ở 
phút thứ 30 (98,2%). Vì vậy, chúng tôi chọn tá dƣợc độn là glucose với tỷ lệ 1% cho 
những nghiên cứu tiếp theo. 
3. Ảnh hƣởng của chất hoá dẻo. 
Bảng 5: Thành phần công thức phim SAL với các chất hoá dẻo khác nhau. 
 CÔNG THỨC 
THÀNH PHẦN 
1 2 3 4 
SAL sulfat (mg) 666,67 
PVA (%) 2 
Glucose (%) 1 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 
 15 
DBP (%) 0,02 - - - 
PEG 400 (%) - 0,02 - - 
PG (%) - - 0,02 - 
Glycerin (%) - - - 0,02 
Nƣớc cất (ml) 20 
Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 
Bảng 6: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ phim chứa các chất hoá dẻo khác nhau 
(n = 6, X ± SD). 
CÔNG 
THỨC 
TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHÓNG THEO THỜI GIAN (phút) 
1 3 5 10 20 30 
1 43,8 ± 2,1 57,2 ± 1,9 68,5 ± 3,2 79,8 ± 2,9 85,4 ± 4,1 93,7 ± 4,6 
2 51,3 ± 1,6 63,4 ± 2,4 74,6 ± 1,1 84,9 ± 3,3 92,1 ± 3,7 98,2 ± 3,5 
3 54,1 ± 2,2 65,9 ± 3,1 77,8 ± 2,3 87,9 ± 2,6 96,3 ± 4,5 99,8 ± 4,3 
4 53,2 ± 2,6 64,6 ± 1,2 75,3 ± 2,5 85,4 ± 1,8 93,9 ± 2,2 99,1 ± 3,9 
DBP ở công thức 1 làm giảm tỷ lệ giải phóng SAL (93,7% ở phút thứ 30). Ở công 
thức 3, dƣới ảnh hƣởng của PG, SAL có tốc độ giải phóng cao nhất (99,8% ở phút 
thứ 30). Do đó, chúng tôi chọn PG với tỷ lệ 0,02% cho những nghiên cứu tiếp theo. 
4. Ảnh hƣởng của các chất diện hoạt. 
Bảng 7: Thành phần công thức phim SAL với các chất diện hoạt khác nhau. 
 CÔNG THỨC 
THÀNH PHẦN 
1 2 3 4 
SAL sulfat (mg) 666,67 
PVA (%) 2 
Glucose (%) 1 
PG (%) 0,02 
Tween 80 (%) 0,5 - - - 
Natri laurylsulfat (%) - 0,5 1,0 1,5 
Nƣớc cất (ml) 20 
Ethanol 70% (ml) vừa đủ 100 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 
 16 
Bảng 8: Tỷ lệ (%) SAL sulfat giải phóng từ phim chứa các chất diện hoạt khác nhau 
(n = 6, X ± SD). 
CÔNG 
THỨC 
TỶ LỆ (%) SAL GIẢI PHÓNG THEO THỜI GIAN (phút) 
1 3 5 10 20 30 
1 57,4 ± 2,4 67,6 ± 3,2 84,6 ± 4,1 91,7 ± 1,6 98,4 ± 2,2 99,7 ± 3,3 
2 59,6 ± 1,6 69,3 ± 2,9 85,3 ± 2,7 93,5 ± 3,4 99,1 ± 1,9 99,9 ± 2,6 
3 60,9 ± 2,9 72,5 ± 3,3 88,9 ± 4,4 97,8 ± 4,7 99,4 ± 4,8 99,2 ± 4,1 
4 62,5 ± 3,0 76,6 ± 2,4 91,2 ± 4,5 98,9 ± 4,4 99,8 ± 2,6 99,8 ± 3,5 
Các chất diện hoạt đều làm tăng tốc độ giải phóng của SAL từ phim giải phóng nhanh. 
Tại thời điểm phút thứ 5, tỷ lệ SAL ở cả 4 công thức đều > 80%. Ở các công thức 1, 2 
và 4, tuy tốc độ giải phóng SAL nhanh, nhƣng tạo phim không đẹp, bề mặt phim không 
đồng đều. Vì vậy, chúng tôi chọn natri laurylsulfat với tỷ lệ 1% để xây dựng công thức 
cơ bản cho phim giải phóng nhanh. 
KẾT LUẬN 
Từ kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi 
rút ra một số kết luận: 
- Ngoài dƣợc chất là SAL, thành phần 
công thức cơ bản của phim giải phóng nhanh 
tại khoang miệng gồm: PVA 2%, glucose 
1%, PG 0,02% và natri laurylsulfat 1%. 
- Thành phần công thức cơ bản này là 
cơ sở để tối ƣu hóa những giai đoạn tiếp 
theo, nhằm xây dựng đƣợc công thức và 
quy trình bào chế phim SAL giải phóng 
nhanh ở khoang miệng đạt tiêu chuẩn 
chất lƣợng của dạng thuốc này. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Bộ Y tế. Dƣợc điển Việt Nam IV. NXB 
Y học. 2009, tr.558-560. 
2. Ankita C, Pranati S et al. Fast dissolving 
films: A review. Current Drug Delivery. 2011, 
8, pp.373-380. 
3. Ciluzo F, Cupone IE et al. Maltodextrin 
fast dissolving films containing nicotin: 
A feasibility study. AAPS Pharm Sci Tech. 
2006, 11, pp.2009-2039. 
4. Dinger A, Nagarsenker M. Formulation 
and evaluation of fast dissolving films for 
delivery of triclosan to the oral cavity. AAPS 
Pharm Sci Tech. 2008, 9 (2), pp.349-356. 
5. Dipika P, Upendra P et al. Orally fast 
dissolving films as dominant dosage form for 
quick release. IJPRBS. 2012, 1 (3), pp.27-41. 
6. Panda DS, Choudhury NSK et al. 
Evaluation of film forming potential of a 
natural gum. Asian J Pharm. 2008, 2 (1), 
pp.50-52. 
7. Patel R, Shardul N, Patel J, Baria A. 
Formulation development and evaluation of 
mouth melting film of ondansetron. Arch Pharm 
Sci Res. 2009, 1 (2), pp.212-217.