Bài giảng Dược lý học - Bài: Dược động học cơ sở & Ứng dụng

DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ SỞ - ỨNG DỤNG.
Mục lục:
	1- Mở đầu ( nhập môn ) một số khái niệm cơ bản
	2- Số phận của thuốc trong cơ thể
	3- Mô hình dược động học
	4- Một số thông số dược động học, ý nghĩa
 Bảng phụ lục các số liệu dược đại học và dược lực học của một số thuốc chọn lọc.
 Phần I : MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN ( kèm tranh vẽ ).
1.DANH PHÁP :
 Thuật ngữ ( Pharmacokinetics, Pharmacocinetique ) dược động học được nhà nghiên cứu F.H.( Đức ) lần đầu tiên dùng 1953, sau đó là Levy.P. ( Pháp ).
	- Định nghĩa : dược động học là môn học về động học của sự hấp, phân bố chuyển hoá thải trừ của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị và tác dụng gây độc của thuốc trên cơ thể động vật- và người
	 Dược động học cơ sở ( Basic ~ ) : đối tượng nghiên cứu là động vật thí nghiệm và / hoặc trên người khoẻ mạnh để xây dựng các mô hình, xác định các thông số dược động học.
	- Dược động học lâm sàng : đối tượng nghiên cứu những biến đổi về mặt dược động học ở người bệnh ( Clinnical ~ ) sự thay đổi các thông số dược động học : T1/2, CI, Vol distrib... )
 AUC ® F,F/ v.v..
1.2. MỤC TIÊU NHIỆM VỤ CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC :
	- Nghiên cứu sự biến đổi ( còn gọi là ) số phận thuốc ( Sort, Fate, Devenir ) thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể ( máu, nước tiểu... )
	- Để nghiên cứu dược động học cần có sự cộng tác chặt chẽ và phối hợp của các chuyên gia sinh- y- dược- hoá- toán học...
	- Ở các quốc gia Âu-Mỹ việc xác định các thông số dược động học là việc bắt buộc đối cử việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường [ 1 mẫu quảng cáo thuốc ]. Ví dụ : Ceclor ( Cefaclor ); và Epernizon ( myonal )
	- Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân để điều chỉnh liều dùng thuốc nhằm mục đích cá thể hoá và (Personalitté ) tối ưu hoá (Optimalisation ), chế độ điều trị với một thuốc cụ thể nào đó là việc làm thường qui ở các bệnh viện.
	- Ở Việt nam do điều kiện kinh tế và lý do kỹ thuật nên ta chưa làm được điều này. Nhưng cùng với sự đi lên của đất nước, nhiều cơ sở nghiên cứu khoa học lớn về y- sinh học đã được trang bị các máy móc hiện đại . Ví dụ : quang phổ..., HPLC có thể xác định được nồng độ một thuốc trong máu, dịch sinh học bệnh nhân, động vật trong thí nghiệm . Hy vọng vàng trong tương lai không xa, các bác sĩ lâm sàng sẽ được tiếp cận và làm quen với công việc này trong điều trị.
	- Do đó về mặt kiến thức lý thuyết phải đi trước một bước nhằm trang bị cho các thầy thuốc lâm sàng những hiểu biết tối cần thiết này, và hơn thế nữa các thuật ngữ, thông số dược động học đã xuất hiện phổ biến trong y văn.
Quá trình dược động học và dược lực học từ lúc đưa thuốc đến lúc phát huy tác dụng ( xem hình 1).
Hình 1 : sơ đồ, quá trình dược động học một thuốc . Phù hợp với các giai đoạn trên ta có.
Các danh pháp và khái niệm sau :
	* Hấp thu :( Absornption ).
	- Thuốc từ nơi tiếp nhận được chuyển vào trong tuần hoàn chung 	 hay tuần hoàn hệ thống.
	* Phân bố : ( Distribution ) .
	- Trong tuần chung, thuốc gắn một phần với protein huyết tương, 	 hoặc hồng cầu; phần thuốc tự do sẽ khuyếch tán vào mô và các vị 	 trí tác dụng.
	* Chuyển hoá : ( Bitranformation ).
	- Xảy ra chủ yếu ở gan chuyển hoá qua 2 pha : giáng hoá ( degradé ) và 	 tổng hợp ( liên hợp conjungation ).
	* Đào thải : ( Elimination ).
	- Thuốc được bài xuất ( excretion ) qua thận hay mật dưới dạng 	 chưa biến đổi ( chất mẹ ), dưới dạng các sản phẩm chuyển hoá 	 sau khi đã được chuyển hoá ở gan.
 	 Các quá trình dược động học được minh hoạ ở hình 2 ( metabolits )
 PHẦN 3 : 
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC ( DĐH )
Các quá trình, phân bố, chuyển hoá thải trừ thuốc trong cơ thể sống là một quá trình rất phức tạp, phụ thuộc nhiều yếu tố. Thường các quá tình đó xảy ra đồng thời theo thời gian. trong dược động học người ta mô phỏng các quá trình trên bằng các mô hình toán học. Nhờ đó có thể thiết lập các phương trình biến diễn nồng độ thuốc [ C ] biến đổi theo thừi gian [ t ]. 
	- Ta hãy xem trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và nhanh chóng phân phối trong các dịch cơ thể, lúc đó mô hình dược động học được coi như là một bình chứa một thể tích chất lỏng nhanh chóng thiết lập cân bằng hoà tan với thuốc. Từ bình này luôn có một lượng thuốc đào thải theo thời gian. Nồng độ thuốc trong bình phụ thuộc 2 thông số : thể tích chất lỏng ( V ) có trong bình và tốc độ ( v ) đào thải thuốc. Khi biết nồng độ [ C ] thuốc ở các thời điểm khác nhau ( t ) lấy từ bình ta có thể tính được chất lỏng có trong bình và tới độ đào thải thuốc.
	- Dùng mô hình dược động học để :
1 - Tính nồng độ thuốc có trong huyết tương, trong các mô, trong nước tiểu khi dùng thuốc theo một chế độ nhất định lúc đó tính Ct 
Theo công thức : Ct= Co.e- K ( t1- to ).
Trong đó : Co là nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu ( mg/ml ) ( mg/ l )
Ct là nồng độ thuốc tại thời điểm t
E là cơ số tự nhiên ( cho sẵn 2,7.172... )
K= là hằng số tốc độ thải trừ ( có sẵn trong bảng với một thuốc )
t= là thời gian từ lúc cho thuốc 1 thời điểm t đến
to là thời gian cho thuốc ban đầu ( tại một thời điểm mốc )
2 - Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân đối với một thuốc 
D = Vd ´ Cp 
	Trong đó : D : liều thuốc cần dùng ( g, mg )
 C : nồng độ thuốc trong huyết tương ( g/l, mg/ml ).
3 - Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc, dựa vào t1/2 .
	Trong thực tế nếu một thuốc t1/ 2 < 6h : ít có nguy cơ tích luỹ
 t1/2 > 6h : phải tính đến nguy cơ này.
	Thường t1/2 của các thuốc cũng có trong bảng
4 - So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thu thuốc ( chính là 	so sánh khả dụng F; ví dụ so sánh F của paracetamol do Việt nam
 	bào chế với thuốc do F áp bào chế )
5 - Xác định mối tương quan giữa nồng độ thuốc [ C ] và tác dụng dược lý 	hay độc lý. 
6 - Xem xét ảnh hưởng của những yếu tố bệnh lý, yếu tố di truyền, nhịp 	sinh học đến việc hấp thu, phân bố, và đào thải thuốc.
	Ví dụ : khi suy giảm chức năng thận phải hiệu chỉnh liều ( xem 	bảng 2 phụ lục ).
 - ảnh hưởng của lứa tuổi đến việc cho thuốc.
 - Các yếu tố về nhân chủng, chủng tộc người ( gen ) trong chuyển 	hoá thuốc ( lấy một ví dụ thuốc, Bắc Âu là 60- 70 	%; USA : tỷ lệ 	chuyển hoá; châu Á chỉ có 5 -10 % )
7 - Giải thích một số tương tác thuốc :
Ví dụ hình 1:
	* Dùng lincomicin riêng rẽ ta có đường
	 cong phân bố nồng độ - thời gian (a) 
	* Dùng lincomicin + với một loại thuốc 
	 chữa bệnh dạ dày (c) ( pansement, thuốc
	 băng se, bọc n/m dạ dày ).
	* Dùng riêng thuốc dạ dày (b).
- Cần nhớ rằng : mô hình dược động học là sự mô phỏng đã đơn giản hoá dùng các thuật ngữ và phương pháp các toán học để biểu diễn các quá trình diễn ra trong cơ thể sống nên những số liệu, giải thích và dự đoán thu được có thể chưa thật chuẩn, cần kiểm tra lại; đôi khi cần hiệu chỉnh cho thích hợp. Điều quan trọng là các số liệu dược động học không thể thay thế các quan sát lâm sàng trên ngươì bệnh.
	 Để nghiên cứu dược động học, lẽ ra phải định hướng thuốc trong các mô, cơ quan nhưng trong tthực tế không thể làm được điều đó. Tuy vậy có thể định lượng thuốc trong máu, nước tiểu, dịch khác xuất phát từ thực tiễn là : có mối tương quan chặt chẽ nồng độ thuốc có trong huyết tương và tác dụng dược lý của thuốc. Do đó từ sự thay đổi nồng độ thuốc thu được từ huyết tương có thể dự báo được các đáp ứng của cơ thể.
* Mô hình ngăn ( Compartment ) hay" khoang" chứa thuốc.
	Hãy cho rằng cơ thể là một hệ thống các " ngăn " có thể trao đổi thuận nghịch với nhau. " ngăn " không phải là một vùng theo khái niệm giải phẫu hay sinh lý, mà mỗi " ngăn " tương ứng với một nhóm mô có mức độ tưới máu và ái lực với thuốc tương tự nhau. Thuốc được coi như có thể phân bố nhanh và đều trong các " ngăn " đó và phân tử thuốc có khả năng ra khỏi " ngăn " như nhau. Mô hình " ngăn " được xây dựng với giả thiết là các quá trình đềucó tuân theo tương quan bậc nhất, hằng số tốc độ (k) mô tả tốc độ thuốc đi vào và ra khỏi " ngăn " 
Ta có một số mô hình " ngăn " như sau.
Mẫu 4 : mô hình mở hai ngăn với quá trình hấp thu ( tuân theo động học ) bậc nhất.
Ghi chú : * Comp 1 : ngăn trung tâm ( C.C ) là tuần hoàn chung.
* Comp.2 : ngăn ngoại vi ( C.p. ) là các mô.
* ka : hằng số tốc độ hấp thu 
* ke : hằng số tốc độ thải trừ
* k1,2 : hằng số tốc độ từ ngăn 1 sang ngăn 2 
* k2,1 : hằng số tốc độ từ ngăn 2 về ngăn 1
a) Trường hợp cho thuốc tĩnh mạch.
 Mô hình một ngăn mở ta có: C=Co .e- Kt
ta có thể biểu diễn sự thay đổi nồng độ thuốc theo thời gian trong huyết tương trên giấy 1/2 logarit như sau:
	Ta có : 
	 k là hệ số góc theo hệ thập phân
	 k là hệ số góc theo logarit neper
	 2,3 
ở đây k= hằng số tốc độ thải trừ
t 1/2 là khoảng giữa điểm có nồng độ
là 1 và điểm có nồng độ là 1/2
 ln C2-LnC1 Ln2C1- LnC1 o,69314(tra bảng )
K=tg = = 
 T1/2 T1/2 T1/2
 0,693
Hay t 1/2 =
 k
	Muốn đổi logarnit cơ số neper sang logarnit thường ta dùng 	công thức Ln x = 2,3 x log 10 x
* Như vậy khi xác định được nồng độ thuốc ( bằng cách lấy máu ) 	tại 	hai thời điểm ta vẽ được t1/2, từ đó tính ra được giá trị K.
* Chú ý rằng:+ còn có cách khác như phương pháp dùng đường 	thẳng hồi qui tuyến tính để tính tg ´.
+ Hoặc và bằng phương pháp bình phương tối thiểu ( tức là sao cho 	tổng 	đại số các bình phương đó là bé nhất ) ta hoàn toàn có thể đưa 	được 	từ các số liệu về đường tuyến tính lý thuyết .
* Ứng dụng : nếu trong y văn ta có các số liệu về t1/2 và về k của một 	thuốc, ta có thì suy ra ( dự đoán được ) nồng độ thuốc trong máu 	bệnh nhân ( xem đồ thị trên ) theo công thức đã được nêu trên 
C=Co. e-kt .
b) Trường hợp cho thuốc tĩnh mạch, mô hình 2 ngăn mở, một ngăn là 	ngăn trung tâm ( plasma ) còn ngăn kia ở ngoại vi ( các mô ) 
PHẦN 4 
MỘT SỐ THÔNG SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC.
- Sự cần thiết phải khảo sát các thông số dược động học:
 quá trình hấp thu, phân bố chuyển hoá thải trừ thuốc là những quá tình liên tục, xảy ra khi thuốc có mặt trong tuần hoàn chung. Các quá trình đó được phản ánh qua các thông số chính là : 
	1- Diện tích dưới dương cung ( AUC ) ( SSC ) suprface sous 	 	 courbes.
	2- Sinh khả dụng , ( F )
	3- Thể tích phân bố ( areandenhe ) vd: area under the curve
	4- Độ thanh lọc ( cl ).
	5- Thời gian bán thải nửa đời sinh học ( t1/2 ).
Khi ta khảo sát các thông số trên chính là ta đã xem xét số phận của thuốc trên cơ thể.
4.1. Diện tích dưới đường cong ( AUC):
	- Sau khi thuốc được dưa vào cơ thể ( tiêm , uống ) lấy máu tại các thời điểm khác nhau, xác định nồng độ thuốc trong huyết tương Cp. Ta có được đường cong mô tả sự biến đổi ( Cp) theo thời gian t.
 Hình 2 : đường cong biểu diễn sự biến nồng độ thuốc theo thời gian.
4.1.1. Df : diện tích dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, cho ta biết lượng thuốc 	đã được hấp thu vào hệ tuần hoàn. Nhìn vào đường cong này ta có thể đánh giá được :
	- Liều độ thuốc với mức liều đó ta có tác dụng điều trị không.
	- Thời gian kéo dài của tác dụng trong bao lâu ( 10- 12h ).
	- Có gây tác dụng độc không
	- Chất lượng bào chế nếu coi tất cả thuốc vào tuần hoàn còn hoạt 	 tính có tác dụng dược lý .
4.1.2. Các phương pháp xác định nồng độ thuốc trong máu : 
	-Quang phổ huỳnh quang.
	- HPLC.
	- Độ đục miễn dịch, một số phương pháp sinh hoá khác.
4.1.3. AUC phụ thuộc vào : - dạng bào chế.
 - Tương tác thuốc.
 - Các yếu tố ảnh hưởng ( tuổi bệnh lý... ) 
4.1.4 Đơn vị tính mg. h/L; mg H/mL.
4.1.5. Cách tính AUC:
 Cách 1 : 
	 Tính theo cách tính tổng các diện tích được chia ra làm đường cong. 
AUCo =S1 + S2+ S3 +S4+.....+ Si-1, Si.
Vậy Si Þ tính theo công thức thực nghiệm ( ngoại suy )
0,693
1N2
T 1/2
T 1/2
 FDO
Cách 2 : từ trị số thanh lọc AUCO = 
 CL 
Trong đó : + Do liều độ dùng.
 + CL : hệ số thanh lọc.
 + F : sinh khả dụng.
4.1.6. Ý nghĩa : Từ AUC ( nồng độ - thời gian ) có thể tính được một 	thông số nữa sinh là khả dụng của thuốc. Ta hãy chuyển sang	khảo 	sát thông số này.
4.2. Sinh khả dụng : ( Bioavailability- Biodisponibillté ), tiếp thu sinh học, 	sinh khả ứng (praction of the dose).
4.2.1. Df: sinh khả dụng (F) là tỷ lệ phần (%) thuốc vào được tuần hoàn 	chung ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (Do) và tốc độ thâm 	nhập của thuốc đó vào tuần hoàn chung.
	- Khi đưa thuốc theo đường tĩnh mạch, thì : F=1
	- Khi đưa thuốc theo đường khác ngoài tĩnh mạch : F<1
	- Về mặt định lượng ta phân biệt:
+ F tuyệt đối : so sánh AUC của dạng thuốc đang dùng ( Ví dụ uống ) với 	AUC tiêm tĩnh mạch ở cùng một mức liều.
 AUCPo (peros; im ; se)
F = 
 AUCiv
+ F tương đối : so sánh hai dạng bào chế, dạng đang nghiên cứu so với dạng chuẩn có uy tín trên thị trường cùng đưa theo một đường ( vd: uống )
 F bào chế x
 F = 
 r
 	F bào chế efenence (tham chiếu, chuẩn )
Từ sự so sánh này có thể đánh giá thuốc được hấp thu tốt vào máu hay không.
-Về mặt tốc độ :
	+ Nếu pic huyết tương xuất hiện sớm ( Tmax-nhỏ ) và có đỉnh cao
 ( biến độ lớn, Cmax lớn ) chứng tỏ thuốc được hấp thu nhanh, và ngược lại ...
	+Nếu Tmax lớn ( pic huyết tương xuất hiện muộn ) và có Cmax nhỏ chứng tỏ thuốc được hấp thu chậm.
Nhưng tổng lượng hấp thu vào máu ( AUC, hay tích phân ) vẫn bằng nhau ( xem hình 3 ).
- Độ lớn của F phụ thuộc vào :
	+ Độ hoà tan của chế phẩm ( đánh giá bằng trắc nghiệm hoà tan 	 disolution- test- USP ).
	+ Trạng thái bệnh lý : ví dụ bệnh nhân bị suy thận thì sự bài xuất 	 kém đi, AUC sẽ cao vọt lên.
	+ độ lớn của mức liều 
Hình 3 . AUC của 3 dạng bào chế ABC biến diễn tốc độ hấp thu vào máu của cùng một hợp chất ( ví dụ Lincomycin )
	- Bằng tính toán thực nghiệm cho thấy 3 dạng bào chế cho AUC bằng nhau ( xem cách tính ở mục 2 ) nhưng do tốc độ hoà tan của 	 dược chất khác nhau, nên hiệu quả điều trị khác nhau.
4.2.2. Ý nghĩa lâm sàng : - Dạng b/c A: có thể gây độc ( Cmax) MTC
 - Dạng b/c B : có hiệu quả điều trị không gây độc
 - Dạng b/c C: không đạt hiệu lực mong muốn.
Vì thế trong điều trị nên cân nhắc chọn dạng b/c chế thích hợp, căn cứ vào AUC, ® thực chất là cân nhắc F ( tốc độ là quan trọng hơn độ lớn ).
	- Từ đây cũng có nhận xét: Dạng bào chế lạc hậu, không đạt hiệu quả điều trị. Nên các nhà bào chế căn cứ vào đây để tìm dạng bào chế mới có hiệu quả tốt hơn. Còn xét về góc độ các nhà lâm sàng, dùng để chọn dạng bào chế nào tốt hơn thì dùng cho điều trị .
	- Sự thay đổi cách bào chế có thể làm thay đổi F,F . Ví dụ năm 1967 ở một bệnh viện bang Frostan ( Austraylia ) việc thay đổi chất tá dược calcisulfas bằng lactrse trong nang phenyoin đã gây dấu hiệu độc ỏ nhiều bệnh nhân động kinh dùng thuốc này.
Lý do : trước đây thuốc được hấp phụ vào cali nhả từ từ, không gây độc. 	 Sau vụ này người dược sỹ vừa bị phạt, vừa được thưởng vì đã có 	 công phát hiện ra hướng tìm tá dược tốt cho thuốc.
	- Sự thay đổi cấu trúc hoá học của thuốc cũng làm thay đổi F,F.
Ví dụ : Ampicillin có F > 50%
 Amoxicillin, F > 95% ( có nhóm -0H ).
	- Cần chú ý rằng : sinh khả dụng nhỏ không luôn có nghĩa là hiệu 	 quả điều trị tự kém, ví dụ Propranolol có F > 30%. ( xem bảng phụ lục 1 )
4.3. Thể tích phân bố ( Volume of Distribution ).
	* Df : Ví dụ là thể tích giả hưởng ( biểu kiến ) mà trong đó lượng 	thuốc D được đưa vào cơ thể phân bố vào để có một nồng độ bằng 	nồng độ trong huyết tương ( Cp ).
VD : D tức là = tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể
 Cp Nồng độ thuốc đo được  ... c giá trị này có thể tra ở 	bảng phụ lục 1 ).
Chú ý :
Nếu đưa thuốc theo đường tĩnh mạch, F = 1 dùng công thức này.
	 Còn nếu đưa ngoài đường tĩnh mạch thì do F < 1 nên tính liều độ 	 Theo công thức:
Vd x Cp
 D = 
F
4.4. Độ thanh thải ( Clearance, Cl ).
4.4.1. Độ thanh lọc ( thanh thải, bài xuất ) thuốc là trị số biểu thị khả năng của một cơ quan nào đó của cơ thể ( gan , thận ) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương theo đơn vị thời gian xác định ( do sự đào thải toàn bộ thuốc, không phân biệt con đường đào thải, và kiểu đào 	thải ( bài xuất hay chuyển hoá ).
 Công thức tính : Cl = K 
 	k: hằng số tốc độ thải trừ ( mg/min )
 	Cp - Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương ( mg/ml )
	Lúc đó: Cl tính bằng mL
 min
	Tức là đơn vị tính của Clearance là [ mL/min ( on/ aci ) mL/ min kg ] 
	 ( Tính theo kg thể trọng bệnh nhân )
	- Cltotal = ClR + ClH ( ClR = độ thanh lọc của thận
 ClH = độ thanh lọc của gan
	- Cl thường có sẵn trong các tài liệu dược động học ( xem phụ lục 1 )
	- Chú ý rằng : trị số Cl thực ra cũng là một trị số ảo, có tính lý thuyết.
Lý do : sự tuần hoàn máu trong các cơ quan là sợ hồi lưu (lặp lại) liên tục 	 trong thực tế, thuốc chỉ được lọc sạch ra khỏi huyết tương sau một 	 khoảng thời gian 7 lần T 1/2 ( xem mục này )
-Clearance còn được tính theo công thức :
 Cl = F ´ D 
	 Trong đó: D = liều dùng
	 F = sinh khả dụng 
 AUC: dung tích dưới đường cong
	- Ở mức liều điều trị, Clearance là một trị số hằng định, hằng số tốc 	 độ thải trừ (K) tỷ lệ thuận với sự thay đổi nồng độ (Cp) của thuốc 	 có trong huyết tương theo quá trình động học bậc 1.
	- Ở mức liều lớn : quá trình Clearance tuân theo động học bậc 0, lúc 	 đó Clearance dao động.
4.4.2. Ý nghĩa: 1) Đối với một thuốc nhất định, sự hiểu biết về Clearance theo cơ quan nào là chính ( gan, thận ) có nghĩa rất quan trọng lâm sàng, để thầy thuốc tránh được nguy cơ quá liều, hoặc chọn thuốc 	có sự thanh lọc không qua cơ quan đã bị tổn thương ( khi bệnh ở 	gan, chọn thuốc bài xuất chủ yếu qua thận, ví dụ: Cephalexin, 	91% on/ Doxycylin.
Khi tổn thương thận vẫn cho được theophylin vì thuốc này chuyển hoá 90% ở gan.
2 ) Ở mức liều điều trị, trị số Clearance tỷ lệ nghịch với T1/2 tức là: 	Clearance lớn- thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể ( ngắn T1/2 ).
3 ) Từ Cl và Cp tính được K=Cl. Cp. ( mg/min ).
4) Cl của một số thuốc có phạm vi điều trị ( I T ) hẹp được tính sẵn, dùng 	để tính toán các thông số DDH khác, như liều dùng, nồng độ thuốc 	trong huyết tương tại một thời điểm T.
4.5.Thời gian bán thải ( mỉa đời bán thải, half life,T1/2 ) 
4.5.1. Định nghĩa : 
	- T1/2 ( hấp thu ) là thời gian cần thiết để một mức lượng thuốc đã uống vào tuần hoàn hệ thống. Khi đưa tĩnh mạch, bắp thịt thì người bệnh nhân không tính pha này ( rất nhỏ không đáng kể ).
	- T1/2 b ( bài xuất ) là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc được 	thải trừ khỏi cơ thể. T1/2 b chính là thời gian bán thải.
 0,693
Cách tính t 1/2 = 
 k
	Đơn vị là h , k là hằng số tốc độ thải trừ
	Thực chất k là hệ số độ tốc của từng biểu diễn quá trình thải trừ 	thuốc. ( đã trình bày kỹ ở mục :3. 1 mô hình ngăn.
4.5.2. Ý nghĩa:
 Từ công thức :
 T1/2 x Cl 
 Vd = 
 0,693
Từ đó ta có 
 0,693 x Vd
 T1/2 = 
 Cl
Từ công thức này rút ra nhận xét:
- Ở những trường hợp bệnh lý, khi Cl giảm sẽ gây ra tăng t1/2, do đó việc hiệu chỉnh khoảng cách đưa thuốc là bắt buộc.
- Trong điều trị sau 5 lần thời gian bán thải ( 5 ´ t1/2 ) lúc này nồng 	độ thuốc trong máu mới đạt ở trạng thái cân bằng, tức là lúc đó quá trình thải trừ và hấp thu tương đương nhau do đó thực tế không có sự thay đổi nồng độ thuốc trong máu.
- Thuốc được coi như thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau - thời 	 gian 7 ´ t1/2 
- Các cách tính theo công thức thực nghiệm :
	+ Từ giá trị T1/2 và một mức nồng độ đã xác định, có thể dự đoán được nồng độ thuốc trong máu tại một thời điểm nào đó:
Ct=C0 ´ e - k(t-to) [ t-to ® t1/2 ] 
Trong đó : * Ct: nồng độ thuốc tại thời điểm t mà ta muốn biết ( mg/ml )
 * Co nồng độ thuốc tại thời điểm đã biết ( mg / ml )
 * K : hằng số tốc độ thải trừ:
 0,693
k = 
 T1/2
+ Tương tự, có thể tích được nồng độ tối đa Cma ´ theo công thức:
 Ct
Cmax = 
 e - k ( t - to ) ( mg / ml )
Trong đó: ( t-to) là thời gian từ khi ngừng tĩnh mạchcho đến thời điểm lấy máu để định lượng Ct.
+ Dùng trị số t1/2 ( để tính ra K ) và một mức nồng độ đã có để tính khoảng thời gian cần thiết sao cho nồng độ thuốc giảm từ mức đã có ( C0 ) đến trị số mong muốn ( G )
 lr Co
T = 
 Ct
K ( tốc độ tính bằng h )
Trong đó: T=T-to
Ý nghĩa lâm sàng:
	Dung công thức này để tính khoảng cách giữa các lần cho thuốc.
4.6.Mối quan hệ giữa các thông số dược động học 
	+ Độ thanh lọc và thể tích phân bố (Vd) là những thông số độc lập 	 đối với nhau; mặc dù: Cl= K ´ Vd.
	+Thời gian bán thải ( T1/2 ) là hàm phụ thuộc vào độ thanh lọc 	 ( Cl ) và thể tích phân bố ( Vd ).
	+ Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định ( Css ) thực ra chỉ phụ thuốc 	 vào Cl chứ không phụ thuộc vào Vd.
	*Khi truyền gián đoạn :
 F.D
Css = 
 Cl.T
Trong đó: Css=nồng độ ổn định
 F =sinh khả dụng
 D =liều dùng
 Cl =độ thanh lọc
 T =khoảng cách liều
*Khi truyền tĩnh mạch liên tục :
 Css = ko =k trong đó : Ko = tốc độ tiêm truyền
 Cl Cl k = tốc độ thải trừ
 Cl = độ thanh lọc
 Css = nồng độ chỉ định
 ( cone. stcady state )
4.7. Những yếu tố ảnh hưởng đến các thông số dược động học. 
	> 1- Trạng thái bệnh lý : + suy giảm chức năng thận
 + Thiểu năng gan
 	> 2- Lứa tuổi : +Trẻ em
 + Người già
	> 3- Các yếu tố khác : di truyền, nhịp thời khác, ( chronophamacol )
 Dl di truyền n/c đề này . Sẽ có các chuyên đề riêng 	 ( Pharmacogenetic ) 
Phụ lục :
BẢNG 1: MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC- 
DƯỢC LỰC HỌC CỦA CÁC THUỐC
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Số TT
Thuốc
Sinh khả dụng F(%) khi uống
Gắn với Protein huyết tương (%)
Thể tích phân bố (lít)
Độ thanh thải (ml/phút)
Thời gian bán thải (h)
Thải trừ theo nước tiểu ( % )
Nồng độ có tác dụng (mg/ml)
Nồng độ độc (mg/ml)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
Acetaminophen
88 ± 15
0-15
67±8 
350±100
2,0±0,4
3±1
10-20
> 300
2
Acyclovir
15-30
15±4
50 ±17
330±80
2,4±0,7
67±15
3
Amikacin
4
19±4
91 ±42
2,3±0,4
98
4
Amoxicillin
93±10
18
29 ±13
370±90
1,0±0,1
50±15
5
Amphotericin B
> 90
280±28
30±6
15±2 ngày
3
6
Ampicillin
62±17
18±2
20±5
270±50
1,3±0,2
82±10
7
Aspirin 4
68±3
49
11±2
650±80
0,2±0,3
1,4±1,2
xem mục Salicylic acid
8
Atenolol
56±30
< 5
39±20
97
6,3±1,8
65
1
9
Captopril
65
30
49±6
890±210
1,9±0,5
50
50 ng/ml
10
Carbamazepin 4
>70
74±3
98±26
89±37
15±5
< 1
6,5±3
> 9
11
Cephalexin
90±9
14±3
18±2
300±8
0,90±0,18
91±18
12
Cephalothin
71±3
18±8
470±120
0,57±0,32
52
13
Chloramphenicol
75-90
53±5
66±4
170±14
2,7±0,8
5±1
14
Chlordiazepoxid 4
100
96,5±1,8
21±2
38±34
10±3
<1
> 0,7
15
Chloroquin
89±16
61±9
13.000 ± 4.600
750±120
8,9±31 ngày
55±14
0,25
16
Chlorpropamid
>90
87
6,8±0,8
2,1±0,4
33±6
20±18
17
Cimetidin
62±6
19
70±14
540±130
1,9±0,3
62±20
0,8
18
Clonidin
100
150±30
210±84
8,5±2
62±11
0,5±1,5 mg/ml
19
Cyclosporin
34±11
96
250±190
650±70
16±8
<1
100-40 ng/ml
> 400 ng/ml
20
Diazepam 4
100
98,7±0,2
77±20
27±4
43±13
<1
> 600 ng/ml
21
Digitoxin
>90
97±1
38±10
3,9±1,3
6,7±1,7 ngày
32±15
>10 mg/ml
>35 ng/ml
22
Digoxin
70±13
25±5
640±200
130±67
39±13
60±11
> 0,8 ng/ml
> 2 ng/ml
23
Diltiazem 4
44±10
78±3
370±12
810±130
3,2±1,3
<4
24
Disopyramid
83±11
30-7
41±11
84±28
6,1±1
55±6
3±1
>8
25
Erythromycin
35±25
84±3
55±31
640±290
1,6±0,7
12±7
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
26
Ethambutol
77±8
20-30
110±14
600±60
3,1±0,4
79±3
>10
27
Furosemid
61±17
98,8±0,2
7,7±1,4
140±30
1,5±0,1
66±7
25
28
Gentamicin
<10
18±6
90±25
2-3
790
29
Hydralazin
20-6
87
105±70
3900±900
1,0±0,3
1-15
100 ng/ml
30
Imipramin 4
27±8
94,8±0,5
1600 ± 600
1050±280
18±7
0-2
100-300 ng/ml
32
Indomethacin
98
90
18±5
140±30
2,4±0,4
15±8
0,3±3
>6
33
Labetol
20±5
50
700±140
1500±630
5,2±1,3
<5
0,13
34
Lidocain
35±11
70±5
77±28
640±170
1,8±0,4
2±1
1,5-6
>6
35
Lithium
100
55±24
25±8
22±8
95±15
0,6-1,2 mg/l
72 mg/l
36
Meperidin
52±3
58±9
310±60
1200±350
3,2±0,8
1-25
0,4-0,7
37
Methotrexat
65
58±7
67±14
110±20
7,2±2,1
85±11
10
38
Metoprolol
38±14
13
290±50
1050±210
3,2±0,2
10±3
25 mg
39
Metronidazol
99±8
10
77±28
90±20
8,5±20
<10
3-6
40
Morphin
20-33
35±2
230±60
1100±140
3,0±1,2
6-10
65 ng/ml
41
Moxalactam
50
19±6
120±30
2,1±0,7
76±12
42
Nifedipin
45±28
98
84±35
720±360
3,4±1,2
~0
43
Nortriptylin
51±5
92±2
1300 ± 300
500±130
31±13
2±1
50-140 ng/mg
>500 ng/ml
44
Phenobarbital
100±11
51±3
38±2
4,3±0,9
4,1±0,8 ngày
24±5
10-25
>30
45
Phenytoin
98±7
89±23
45±3
phụ thuộc liều dùng
phụ thuộc liều
2
>10
>20
46
Prazosin
57±10
95±1
42±9
210±20
2,9±0,8
<1
47
Procainamid
83±16
16±5
130±20
350-840
67±8
48
Propranolol
36±10
93±1
270±40
840±210
<1
49
Pyridostigmin
14±3
77±21
600±120
1,9±0,2
89-90
50-100 ng/ml
50
Quinidin
80±15
90±3
190±80
330±120
6,2±1,8
18±5
2-6
>8
51
Ranitidin
52±11
15±3
130±20
730±80
6,2±1,8
69±6
2-6
>6
52
Salicylic acid
100
89-90
12±2
14
10-15
2-30
150-300
53
Sulfamethoxazol
100
62±5
15±1,4
22±3
10±5
15-30
54
Sulfisoxazol
96±14
91±1
10,5±1,4
23±3,5
6,6±0,7
49±8
55
Terbutalin
15±6
25
98±28
210±35
16±3
57±14
3 ng/ml
56
Tetracyclin
77
65±3
105±6
120±20
11±1,5
58±8
57
Theophylin
96±8
56±4
35±11
48±21
8,1±2,4
13
10-20
>20
58
Tobramycin
<10
18±6
77
2,2±0,1
90
59
Tocainid
89±5
10±15
210±15
180±35
14±2
38±7
6-15
60
Tolbutamid
93±10
96±1
11±2
21±3
5,9±1,4
0
80-240
61
Trimethoprim
100
35-40
130±15
150±40
11±1,4
80-90
62
Tubocurain
50±8
21±8
160±50
2,0±1,1
63±35
0,6
BẢNG 2 : CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC THUỐC KHÁNG KHUẨN TRONG BỆNH SUY THẬN VÀ TRONG QUÁ TRÌNH LỌC MÁU.
( KATZUNG B.G., ( IV ED )
Số TT
Tên thuốc
Thải trừ thuốc theo đường đã được chỉ định ( % )
Thời gian bán thải T1/2 ( h )
Điều chỉnh liều độ
Qua thận
Qua gan
Bình thường
Vô niệu(*)
Khi Cl creatinin < 5ml/phút
Khi lọc máu hay lọc màng bụng ( HD-PD )
Liều ban đầu 
Liều duy trì
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
Acyclovir
30-75
2-5
Kéo dài
5 mg/kg
2,5 mg/kg/24h
2,5 mg/kg sau HD
2
Amantadin
90
8-18
Kéo dài
100 mg
Giảm liều
Không thay đổi
3
Amikacin
95-98
2,5
66-90
7,5 mg/kg
-
-
4
Amphotericin B
4-5
5-10
360
tương tự
không thay đổi
(nb)
(nb)
5
Ampicillin
75-90
5-10
0,8-1,5
8-12
3 g
1 g/cứ 6giờ 1 lần
0,5 g sau HD
6
Azlocilin
60-70
1
5-6,5
3 g
1 g/8h
2 g sau HD
7
Aztreonam
60-70
10-20
1,7
6
1-2g
0,5-1 g/6-8h
0,25-0,5 g sau HD
8
Cefamandol
90-95
5-10
0,8-1
15-24
2 g
1g/12h
0,5 g sau HD
9
Cefazolin
95-98
2-5
1,4
35-36
1 g
0,5 g/24h
0,5 g sau HD
10
Cefonicid
95
4,5
48-72
2 g
0,25 g/ 2 tuần
Không thay đổi (nb)
11
Cefoperazon
25
75
2
2
Không thay đổi
(nb)
(nb)
12
Ceforanid
90-95
3
24-30
1 g
0,125g/24h
0,5g sau HD
13
Cefotaxin
40-60
0,8-1
3-4
2 g
1 g/6h
0,5g sau HD
14
Cefotetan
50-70
3,5
20-35
1-2 g
0,5-1g/24h
0,25 đến 0,5g
1
2
3
4
5
6
7
8
9
15
Cefocitin
90
0,5-1
8-30
2 g
1 g/12h
0,5 g sau HD
16
Ceftazidim
60-90
1,9
26-36
1-2 g
1 g/24h
0,5 g sau HD
17
Ceftriaxon
40-50
10-60
8
10-12
1 g
(nb)
(nb)
18
Cefuroxin
90-95
1,3
15
1,5
0,75g/ cứ 12h
(nb)
19
Cephalexin, Cepbradin
40-60
1
3
2g
1 g/cứ 8h
(nb)
20
Chloramphenicol
5-10
2-4
4-6
(nb)
(nb)
(nb)
21
Ciprofloxacin
50-70
20
4
8
(nb)
giảm liều 50%
5 mg sau HD,PD
22
Clindamycin
15
2-4
4-6
(nb)
(nb)
15mg/kg sau HD
23
Doxycylin
20-50
15-24
tương tự
(nb)
(nb)
_
24
Erythromycin
5-15
1,5-3
4-6
(nb)
(nb)
(nb)
_
25
Ethambutol
65-80
3-4
18-20
15 mg/kg
5mg/cứ 24h
0,25 sau HD
26
Flucytosin
85-90
3-6
60-80
30 mg/kg
25mg/cứ 24h
(nb)
27
Gentamicin
95-98
2,5
60-80
2 mg/kg
28
Griseofulvin
<1
10-20
tương tự
không thay đổi
Không thay đổi
29
Imỉpenem
>0
10-20
0,9
3
0,5-1g
0,25-0,5g/12h
30
Isoniazid
5-35
.....
1,5 5(acetyl chậm )
2,5 10 (acetyl chậm)
không thay đổi
(nb)
(nb)
31
Kanamycin
95-98
.....
2,5
60-90
7,5mg/kg
32
Ketoconazol
<5
50
4-8
tương tự
không thay đổi
(nb)
33
Metronidazol
30-40
6-14
8-15
Có thể tích luỹ chất chuyển hóa còn hoạt tính
7,5 mg/kg
sau đó 7,5 mg/kg cứ 12-24 h
1
2
3
4
5
6
7
8
9
34
Mezlocillin
40-70
10-20
1
3,5
3g
2g/cứ 6h 1 lần
2g sau HD
35
Miconazol
<5
50
Tương tự
Không thay đổi
(nb)
(nb)
36
Minocyclin
<10
14-30
Tránh dùng
khi suy thận
( không thay đổi)
37
Moxalactam
80-90
5010
2,5-3
20-24
2g
1g/24h
0,5 sau HD
38
Nafcillin
30-50
50-70
0,5
1
Không thay đỏi
(nb)
(nb)
39
Netilmicin
90-95
2,5
30-40
2,5mg/ kg
_
_
40
O xacillin
50
50
0,5
1
không thay đổi 
(nb)
(nb)
41
Penicillin G
75-90
0,5
6-20
3 triệu đơn vị
1 triệu đv/6h
0,5triệu đv sau HD
42
Piperacillin
50-90
10-40
1
3-6
3g
2g /cứ24h
1g sau HD
43
Rifampin
5-15
80-90
2-3
3-5
không thay đổi
(nb)
(nb)
44
Sulfamethoxazol
40-50
18-24
_
_
45
Sulfisoxazol
50
4,5-7
6-12
15mg/ kg
7,5mg/kg cứ12h
7,5mg/kg sauHD
46
Tetracylin
50
20-30
30-80
Tránh dùng
khi suy thận
(không thay đổi )
47
Ticarcillin
80-90
5-10
2,5
10-20
3g
2g/cứ24h
2g sau HD
48
Tobramycin
95-98
60-80
2mg/kg
_
_
49
Trimethoprim
65-80
24-36
_
_
50
Vancomycin
95
200-240
15mg/kg
7,5mg/kg 1 tuần 1 lần
(không thay đổi )
51
Vidarabin
40-50
3-4
Liều hàng ngày cần giảm đi 25%
5 mg/kg sau HD
BẢNG 3: KHẢ NĂNG THÂM NHẬP VÀO DỊCH NÃO- TUỶ ( CSF ) 
 CỦA MỘT SỐ THUỐC KHÁNG KHUẨN
 ( KETRUNG BG,1989, P.622 ) IV THED.
Số TT
THUỐC
Liều độ
mg/kg/24h
Nồng độ 
trong dịch não tuỷ 
( khi có viêm não) ( mg/ml )
Nồng độ trong huyết tương
( mg/ml)
1
Amikacin
15
0,8 - 92
5 - 20
2
Ampicillin
150 - 300
2 - 60
16 - 250
3
Aztreonam
2g / 24 h
0,2 - 8,1
10 - 107
4
Carbenicillin
200 - 500
10 - 60
30 - 200
5
Cefoperazon
50 - 100
0 - 11,5
44 - 250
6
Cefotaxim
30 - 150
0,3 - 27
40 - 100
7
Cefoxitin
100 - 150
12,5 - 83
22 - 250
8
Cefrazidim
2 - 3g / 24 h
3 - 56
13 - 100
9
Ceftriaxon
100
0,3 - 42
30 - 260
10
Cefuroxim
200
1 - 17
60 - 100
11
Chloramphenicol
25 - 100
3 - 40
10 - 128
12
Gentamicin
2 - 7,5
0,5 - 2
0,7 - 7
13
Moxalactam
60 - 150
1 - 78
80 - 180
14
Nafcilin
150 - 200
2,7 - 88
36 - 176
15
Penicillin G
2,3´105IU/kg
1,7 - 46
12 - 740
16
Sulfamethoxazol
25 - 50
5 - 40
40 - 85
17
Tobramycin
3 - 4,5
0,5 - 0,9
0,9 - 6,5
18
Trimethoprim
5 - 10
0,2 - 2,4
1,7 - 3,5
19
Vancomycin
20 - 30
0,1 - 8,5
1,4 - 30
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Goodman and Gillman's: Clinical pharmacology, 2006.
2. Harrison's : Encyclopedia 2009
3. P.lechat : Pharmacologie clinique. 1990 . Masson.