Bài giảng Dược lý học - Chương: Thuốc Giảm đau

 Thuốc Giảm đ au I. Đại c ươ ng : 1.1. Đau : là một cảm giác đ ặc biệt, đ au th ư ờng liên quan đ ến sự tổn th ươ ng thực thể và làm t ă ng sự tiến triển của quá trình bệnh lý. * Nguyên nhân gây đ au là do các ngọn dây thần kinh cảm giác bị kích thích quá đ ộ bởi các tác nhân vật lý hay hoá học ( nhiệt, c ơ , đ iện, acid, base ). 
 D ư ới ảnh h ư ởng của các kích thích đ au, trong c ơ thể sẽ giải phóng ra một hoặc nhiều chất gây đ au nh ư Histamin, chất p ( Pain ), các Kinin huyết t ươ ng ( Bradykinin, Kallidin ). Một trong các tác dụng của các chất này là gây đ au.	* Thuốc giảm đ au là gì ? Thuốc giảm đ au là những thuốc làm giảm cảm giác đ au, nh ư ng không làm rối loạn ý thức, không làm các cảm giác khác thay đ ổi. 
1.2. Phân loại thuốc giảm đ au. 1.2.1. Thuốc giảm đ au trung ươ ng : 	Thuốc giảm đ au rất mạnh, tác dụng với mọi chứng đ au . Đặc đ iểm : gây ngủ và đ ặc biệt gây nghiện. Gồm có : - Thuốc phiện và dẫn chất Morphin ( Opiat ) - Thuốc tổng hợp t ươ ng tự Morphin ( Opioid ) 
1.2.2. Thuốc giảm đ au ngoại biên :  - Giảm đ au trung bình, không gây nghiện.Các thuốc giảm đ au - hạ nhiệt chống viêm ( chống viêm không  Steroid ). Thuốc giảm đ au đơ n thuần : Idarac, Floctafenin, Stakan, Pravadol, Antrafenin, Cometacine, Glafenin ( Glifanan, hiện không dùng do đ ộc tính cao ) 
1.2.3. Thuốc giảm đ au do chống viêm : đ iều trị đ au do viêm.- Thuốc kháng viêm Steroid : các loại Corticoid- Thuốc kháng viêm không Steroid : Diflunisal, Diclofenac, Indomethacin, Sulindac, Phenylbutazon,  Piroxicam, Naproxen, các Fenamat 
1.2.4. Thuốc giảm đ au do chống co thắt : giảm đ au do làm giãn c ơ tr ơ n.- Loại chống tiết Cholin : Atropiin, BuscoPan, Cinidium, Tiemonium- Loại giãn c ơ tr ơ n : Papaverin, Drotaverin, Alvirin, Spamaverin, Nospa  
1.2.5. Thuốc giảm đ au tâm thần : 	Đ ư ợc dùng nh ư thuốc bổ trợ trong đ iều trị lo âu và trầm cảm dính liền với sự đ au mãn tính ( ung th ư ). * Loại chống co giật : Carbamazepin, Phenytoin 
* Loại chống trầm cảm 3 vòng : Amitriptilin, Imipramin, Clomipramin* Loại an thần : Diazepam. Hydroxyzin 
1.2.6. Thuốc trị đ au thắt ngực : Trinitroglycerin, Isosorbusdinitrat  1.2.7. Thuốc trị đ au nữa đ ầu ( Migraine )  Ergotamin, Dihydroegotamin.  1.2.8. Thuốc giảm đ au Vitamin ( antalgiques vitaminiques ) :  Làm giảm đ au do viêm thần kinh, đ au c ơ . Các Vitamin h ư ớng thần kinh : B 1 + B 6 + B 12 
1.3. Các thuốc giảm đ au có thể có các c ơ chế sau :  + Làm giảm nhận cảm với kích thích đ au : ch ư ờm lạnh, xoa.+ Làm giảm dẫn truyền cảm giác đ au : Thuốc tê+ Làm giảm hoặc đ ối lập với các chất trung gian hoá học của đ au : Các thuốc giảm đ au, chống viêm. 
+ Tác đ ộng lên các receptor đ ặc hiệu của đ au : Các Opiat.+ Kích thích giải phóng Morphin nội sinh Endorphin : châm cứu. 
Về mặt đ iều trị, mỗi receptor đư ợc coi nh ư có chức phận riêng;Receptor muy : giảm đ au, giảm hô hấp, co đ ồng tử, thay đ ổi cảm xúc,  ảo thị.Receptor kappa : giảm đ au, xúc cảm , an thần.Receptor delta : gắn chọn lọc với Enkephalin và cũng có thể có tham  gia vào tác dụng giảm đ au của Opioid. 
 Receptor sigma : còn biết ít liên quan đ ến đ iều trị. Có quan hệ gián  tiếp đ ến nhận thức và tâm thần vận đ ộng. Tác dụng giảm đ au của Opioid là tác dụng kích thích trên receptor muy và  kappa. Trong bài này chỉ đ ề cập đ ến thuốc giảm đ au loại Opiat ( hoặc Opioid ) 
II. Thuốc giảm đ au loại opiat: Morphin Thuốc giảm đ au loại Morphin còn gọi là thuốc giảm đ au gây ngủ ( Narcotic analgesics ) đ ều có chung một đ ặc tính là gây nghiện, và vì vậy đ ều thuộc thuốc đ ộc bảng A gây nghiện. Không kê đơ n quá 7 ngày. 
Ngoài ra còn cần phân biệt 2 từ :Opioat : là các dẫn xuất của thuốc phiện ( opium ), có tính chất giống nh ư Morphin ( Morphine - like, Opium - like ).Opioid : là các chất có thể là tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng giống Morphin hoặc gắn đư ợc vào các receptor của Morphin. 
2.1. Tác dụng giảm đ au trên thần kinh trung ươ ng :  Morphin tác dụng chọn lọc và trực tiếp với tế bào thần kinh trung ươ ng, nhất là vỏ não. Nhiều trung tâm ức chế ( trung tâm đ au, trung tâm hô hấp, trung tâm gây ho). Nh ư ng có những trung tâm bị kích thích, gây ra : nôn, co đ ồng tử, chậm nhịp tim. 
2.1.1. Tác dụng giảm đ au :  Morphin ức chế vỏ não và những trung tâm ở gian não, ức chế cảm giác đ au rất đ ặc hiệu. 	Tác dụng giảm đ au này đư ợc t ă ng c ư ờng bởi thuốc an thần kinh. Morphin làm t ă ng tác dụng của thuốc tê. 
2.1.2. Tác dụng gây ngủ :  Morphin còn gây ngủ và làm giảm hoạt đ ộng tinh thần. Liều cao có thể gây mê, làm mất tri giác. Đặc biệt, liều thấp có thể gây h ư ng phấn : 1 - 3 mg làm cho mất ngủ, nôn, phản xạ tuỷ t ă ng, ý nghĩ đ ến nhanh, nh ư ng lộn xộn. 
2.1.3. Tác dụng gây sảng khoái :  Với liều đ iều trị, làm t ă ng trí t ư ởng t ư ợng. Mất hết các cảm giác âm tính : mất buồn rầu, mất sợ hãi, lo âu, bi quan, mất cảm giác đ ói T ă ng c ư ờng cảm giác d ươ ng tính : trạng thái lạc quan, nhìn màu sắc thấy đ ẹp, nghe tiếng đ ộng thấy dễ chịu. 
2.1.4. Tác dụng trên hô hấp :  	Liều thấp kích thích hô hấp, liều cao h ơ n thì ức chế trung tâm này. Ngay với liều đ iều trị, trung tâm hô hấp cũng đ ã giảm nhạy cảm với CO2. Trong trạng thái khó thở nhanh, nông, thì Morphin ( do ức chế trung tâm hô hấp ) làm nhịp thở chậm và sâu h ơ n. 
Liều cao Morphin gây nhịp thở Cheyne - Stockes, có khi làm liệt hoàn toàn trung tâm hô hấp. ở trẻ mới đ ẻ và trẻ còn bú, trung tâm này rất nhạy cảm với Morphin . 
Morphin qua đư ợc hàng rào rau thai, hàng rào máu não. Vì lý do trên, ng ư ời có thai hoặc trẻ em, tuyết đ ối cấm dùng Morphin và các opiat khác. Do thuốc gây rối loạn trục d ư ới đ ồi - tuyến yên. Làm giảm tiết hormon h ư ớng thân ( somatotrope ), trẻ có rối loạn về hành vi ( t ă ng h ư ng phấn, t ă ng phản xạ, t ă ng tr ươ ng lực ), mất ngủ, nôn, đ i lỏng, giống nh ư hội chứng cai Morphin. 
Trung tâm ho cũng bị ức chế, nh ư ng dẫn xuất khác làm giảm ho mạnh h ơ n. ( Codein, Codethylin, Pholcodin, Dextromethorphan). Tác dụng làm co phế quản của Morphin đư ợc t ă ng c ư ờng bởi thuốc phong toả beta ( nh ư propranolol ). 
2.1.5. Các tác dụng khác :  + Kích thích trực tiếp receptor hoá học ở sàn não thất IV và gây nôn.+ Trung tâm vagus và trung tâm dây thầ2n kinh III cũng bị kích thích, nên Morphin làm chậm nhịp tim, co đ ồng tử.+ Kích thích trung tâm thải nhiệt ở vùng d ư ới đ ồi : Gây giảm nhiệt.+ Giúp t ă ng thải ADH ( hormon kháng niệu ), A.C.T.H, F.S.H,T.S.H,L.H.L.T. 
2.2. Các tác dụng ngoại biên:  * Trên c ơ tr ơ n :  - Ruột : trên thành ruột và đ ám rối thần kinh, có nhiều receptor với Morphin nội sinh. Opioid làm giảm nhu đ ộng ruột do c ư ờng phó giao cảm trung ươ ng và ngoại biên.	 
- Trên các c ơ tr ơ n khác, gây co thắt c ơ oddi, Opioid làm t ă ng tr ươ ng lực, t ă ng co bóp nên có thể làm xuất hiện c ơ n hen trên ng ư ời có hen ( do co khí quản ), bí đ ái ( có thắt c ơ tr ơ n bàng quang ) . 
2.3. Chỉ đ ịnh đ iều trị của morphin và các dẫn xuất :  Giảm đ au ( những c ơ n đ au dữ dội, cấp ). Cần thận trọng khi đ au bụng cấp mà ch ư a rõ nguyên nhân, vì Morphin làm mất triệu chứng đ au nên khó theo dõi bệnh Để giảm đ au ở những bệnh không chữa khỏi đư ợc ( nh ư ung th ư thời kỳ cuối ), có thể dùng Morphin quá 7 ngày. 
Chống sốc ( do chấn th ươ ng, sau khi đ ẻ, hoặc do phản ứng sau tiêm  thuốc )- Hen tim.- Phù phổi cấp ( thể nhẹ và vừa ).- Làm dễ thở trong suy tim ( trừ tâm phế mãn )- Tiền mê.Chữa khái huyết : Morphin làm co mao quản, nên chống khạc ra máu. 
- Rối loạn thần kinh : vật vã, mê sảng.- Giảm ho : Codein ( Metyl morphin, alcaloid của thuốc phiện, giảm đ au kém, ít ức chế hô hấp, ức chế trung tâm ho mạnh h ơ n morphin ).- Chống đ i lỏng ( th ư ờng dùng chế phẩm của thuốc phiện ) : cao thuốc phiện toàn phần ( Omnoponum, pantoponum ). 
2.4. Chống chỉ đ ịnh :  Không dùng Morphin khi :- Trẻ em d ư ới 5 tuổi.- Chức phận hô hấp kém sút ( khí thũng phổi, ng ư ời gù vẹo )- Th ươ ng tổn ở đ ầu và mổ sọ.- Hen phế quản ( c ơ tr ơ n phế quản bị co thắt bởi Morphin ).- Phù phổi cấp ở thể nặng ( truỵ mạch, nhịp thở Cheyne- Stokes ). 
 2.5 . Dẫn chất của morphin  Những dẫn xuất của morphin nh ư Thebain, Dionin, Dicodid, Dilaudid, Eucodal cũng có tác dụng nh ư Morphin : giảm đ au, gây sảng khoái, gây nghiện. - Các bệnh gan, thận mạn tính.- Ngộ đ ộc r ư ợu, barbiturat. 
Thuốc phiện toàn phần (Omnoponum, Pantoponum ).Chữa ỉa chảy. Trong thuốc phiện, thì tác dụng Morphin đư ợc hiệp đ ồng v ư ợt mức bởi Alcaloid nhân Ben zyl - isoquinolein nh ư Papaverin, làm giảm c ư ờng kiện ruột, làm giãn c ơ tr ơ n ống tiêu hoá. Còn dùng đ ể giảm đ au. Chống chỉ đ ịnh : giống nh ư ở Morphin. 
2.6. Chế phẩm chứa thuốc phiện t ươ ng đươ ng với 0,01 g morphin : Cao opi 	 0.05 g 	R ư ợu paregoric 	20,0 gBột opi	 0,1 g	Siro opi	 20,0 gBột dover	 1,0 g	Siro Diacod	100,0 gR ư ợu opi	 1,0 g	Siro pectoral	200,0 g 
Các OPiat tổng hợp 3.1. Pethidin ( Meperidin, Dolosal, Dolantin, Dolargan )  Gảm đ au kém Morphin 6 - 10 lần, ít gây nôn, ít gây táo bón. Không giảm ho. Ba lần ít đ ộc h ơ n Morphin. Pethidin chống co thắt ruột nh ư Atropin . 
Huỷ phó giao cảm : làm tê liệt vagus và giãn đ ồng tử. Pethidin vẫn làm co c ơ thắt Oddi : khi đ au đư ờng mật, phải dùng thêm Atropin. 
áp dụng đ iều trị nh ư Morphin, ngoài ra còn giảm đ au khi đ ẻ, vì ức chế các sợi c ơ tử cung. Rất hay dùng gây tiền mê.Pethidin làm giảm huyết áp, nhất là ở t ư thế đ ứng.Dùng Pethidin cùng IMAO gây nguy hiểm : hôn mê, t ă ng huyết áp, sốt cao xanh tím do làm t ă ng l ư ợng Serotonin trong não. 
3.2. Methadon ( Dolophin, Amidone, Phenadon ).  An thần, giảm ho, giảm đ au ( mạnh h ơ n Phethidin ), ít gây táo bón, dễ gây buồn nôn ( hay dùng cùng với Atropin . Dùng “ chữa ngộ đ ộc” Heroin, vì nếu nghiện Methadon, sẽ ít bị ràng buộc h ơ n Morphin, Heroin. 
3.3. Dextromoramid.  Là dẫn xuất của Methadon, tác dụng giảm đ au mạnh h ơ n Morphin, nh ư ng chóng hết h ơ n Morphin.  3.4. Propoxyphen ( Darvon ). Công thức t ươ ng tự Methadon, gắn vào receptor muy. Tác dụng giảm đ au bằng 1/2 đ ến 2/3 Codein . 
3.5. Fentanyl ( sublimaze ):  Thuốc tổng hợp, chỉ dùng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Tác dụng nhanh nh ư ng ngắn. Mạnh h ơ n Morphin 100 lần : 100  g Fentanyl có tác dụng giảm đ au t ươ ng tự 10 mg Morphin  3.6. Sufentanyl ( Sufenta ). Tác dụng và chỉ đ ịnh t ươ ng tự Fentanyl, mạnh h ơ n Fentanyl 10 lần. Thuốc tiêm tĩnh mạch. 
3.7. Alfentanyl. ( Alfenta )  Tác dụng nhanh h ơ n Sufentanyl; th ư ờng tiêm tĩnh mạch. * Fentanyl, Sufentanyl, Alfentanyl là thuốc giảm đ au mạnh, nh ư ng khi dùng có tác dụng gây cứng c ơ , cản trở việc đ ặt nội khí quản.* Chỉ đ ịnh : - Giảm đ au - Tiền mê, duy trì gây mê với thuốc mê loại Barbiturat, Dinit ơ oxyd. 
3.8. Pentazoxin.  	Giảm đ au nh ư Morphin; Nh ư ng cấu trúc có thay đ ổi nên không gây sảng khoái. Tác dụng t ươ ng tự nh ư Nalorphin, không gây nghiện. Đây là một tiến bộ lớn trong quá trình tìm thuốc tổng hợp thay thế morphin. iV. T ươ ng tác thuốc4.1.Với các thuốc h ư ớng tâm thần :  + Thuốc ngủ :Làm t ă ng suy giảm hô hấp do opiat gây ra, t ă ng nguy c ơ hạ huyết áp. 
Liều nhỏ Babiturat + Opiat : t ă ng tác dụng êm dịu, gây ngủ.+ Thuốc an thần chủ yếu :Chlorpromazin, Droperidol : làm t ă ng tác dụng giảm đ au của opiat (do đ ó giảm đư ợc liều thuốc mê ).Thuốc an thần, thuốc mê + Opiat làm trầm trọng thêm sự suy giảm mạch, tai biến hạ huyết áp và ức chế hô hấp do Opiat. 
+ Thuốc ức chế enzym MAO ( IMAO) : Pethidin + IMAO gây run, cứng đ ờ, co giật, thở nhanh, t ă ng huyết áp, t ă ng tiết mồ hôi, có thể dẫn tới hôn mê ( t ươ ng tác này không xẩy ra với các opiat khác ).Nguyên nhân IMAO ức chế giáng hoá Pethidin ở gan; và t ă ng Catecholamin ở tuỷ th ư ợng thận. 
4.2. Với thuốc tác dụng trên thần kinh thực vật :  + Thuốc ức chế giao cảm + Opiat gây giảm huyết áp nặng.+ Scopolamin + Opiat làm t ă ng tác dụng êm dịu thần kinh nh ư ng cũng t ă ng sự suy giảm hô hấp do Opiat gây ra. 
V. Vấn đ ề quen thuốc - nghiện thuốc - hội chứng cai thuốc. * Một số vấn đ ề về d ư ợc đ ộng học : * Hấp thu : Opiat đư ợc khuếch tán thụ đ ộng hoàn toàn qua ống tiêu hoá. Uống Morphin, sau khi từ ruột qua hệ thống cửa và gan, phần lớn bị giáng hoá ở gan ( tức là mất tác dụng ) tr ư ớc khi vào tuần hoàn . 
Một số thuốc nh ư Dextromoramid, Dextroproxyphen ít chuyển hoá ở gan, nên uống có tác dụng ổn đ ịnh h ơ n Morphin. 
* Phân phối : Sau khi vào máu, các Opiat tập trung nhiều ở não, gan, thận, phổi, lách, tim. Tốc đ ộ phân phối ở não tuỳ thuộc vào hệ số phân tán dầu - n ư ớc của từng chất mà có thể v ư ợt qua màng sinh vật phát huy tác dụng trên thần kinh trung ươ ng . 
Ví dụ : Morphin ít tan trong Lipit, khuếch tán chậm qua hàng rào máu não, vì vậy khi tiêm Morphin qua tĩnh mạch phải mất 5 phút sau mới xuất hiện tác dụng trên thần kinh trung ươ ng. Ng ư ợc lại, chất “ ma tuý” Heroin vì có hệ số phân tán dầu/ n ư ớc, lớn, tan trong Lipit h ơ n Morphin nhiều, nên tác dụng trên thần kinh trung ươ ng xảy ra rất nhanh : 
ngay sau khi chích, ng ư ời nghiện Heroin đ ã có khoái cảm đ ặc biệt. Fentanyl , Phenophridin rất tan trong Lipit, có hệ số phân tán dầu/ n ư ớc hợp lý : sau khi tiêm tĩnh mạch Phenoperidin 2 phút hoặc Fentanyl 30 giây đ ã có tác dụng d ư ợc lý rõ rệt. 
Morphin dễ thấm qua hàng rào máu não của trẻ, các Opiat đ ều qua hàng rào nhau thai, cho nên ng ư ời có thai dùng liên tục Opiat ( nghiện ) thì nồng đ ộ ở não thai gấp 3 lần não mẹ dẫn đ ến sự đ ẻ non hoặc ảnh h ư ởng đ ến sự phát triển của trẻ vì Opiat làm rối loạn vùng d ư ới đ ồi.  
* Chuyển hoá và thải trừ : - Với Opiat chuyển hoá ở gan tức là giải đ ộc. - Có chu ký ruột - gan, tích luỹ thuốc 
* Quen thuốc (Tolerance) : do Morphin làm giảm AMP vòng - chất truyền tin thứ hai, nên c ơ thể đ áp ứng bằng cách t ă ng tổng hợp AMP vòng, nhờ c ơ chế này mà giảm đư ợc cân bằng sản xuất Adenylcyclase, dẫn đ ến hiện t ư ợng quen thuốc. 
* Nghiện thuốc, phụ thuộc thuốc ( Dependentia, Addiction) : Khi dùng Morphin ( ngoài đư a vào ), c ơ thể phản ứng : giảm tổng hợp Endorphin, gây thiếu hụt Endorphin. Để đ áp ứng nhu cầu, phải đư a Morphin từ ngoài vào - hiện t ư ợng lệ thuộc thuốc. 
Hội chứng cai thuốc.Morphin vào c ơ thể cùng lúc có hai hệ thống bị tác đ ộng :Guanylat cyclase GMP vòng	 (+)		Morphin	 (-)	Adenylat cyclase	 AMP vòng 
Khi ngừng thuốc đ ột ngột ( tức là không còn Opiat trong c ơ thể ) nh ư ng các receptor đ ã quen đ áp ứng với nồng đ ộ cao của thuốc. Lúc này Endorphin thay thế đư ợc t ă ng tổng hợp trong c ơ thể, nh ư ng không đ áp ứng đ ủ thói quen của receptor; 
Adenylcyclase không bị ức chế, AMP vòng cao vọt lên khác th ư ờng gây ra các kích thích ( biểu hiện bằng các triệu chứng cai thuốc ). Lúc đ ó AMP vòng t ă ng còn GMP vòng lại giảm, gây ra đ ảo ng ư ợc tỷ số : GMPv	 AMPv 
+ Triệu chứng : Vật vã, đ au c ơ , đ au bụng, ngáp vặt, t ă ng tiết các tuyến ( mồ hôi, n ư ớc mắt, n ư ớc mũi ), mạch nhanh, t ă ng huyết áp, nổi da gà, nôn, ỉa lỏng  + Xử trí : Có hai cách- Cách thứ nhất: dùng loại opiat có tác dụng dài nh ư Methadon (nội, ngoại trú). Nh ư ợc đ iểm : phải dùng lâu 1 - 3 - 5 tuần. 
- Cách thứ hai : đ iều trị triệu chứng Chống bồn chồn, vật vã, chống  mất ngủ bằng Benzodiazepin nh ư ng nh ư ợc đ iểm là cũng gây  nghiện.Có thể dùng thuốc an thần mạnh : nh ư ng lại có tác dụng phụ với hệ ngoại bó tháp. 
Chống đ au đ ớn : Aspirin, Paracetamol, Amidopyrin.Chống tiêu chảy : Loperamid ( là loại Opioid không qua hàng rào TKTW) Chống nôn : dùng Metoclopamid hoặc Metopimezin ( loại đ ầu là một  Neuroleptic loại Aminazin ). 
VI. Các thuốc có tác dụng đ ối lập ( Antagonist ) với opiat6.1. Nalorphin ( N - alyl - normorphin ) 6.2. Naloxon hydroclorid ( Narcan).6.3. Naltrexon.6.4.Thuốc khác : Levalorphan (Lorphan ) ; Cyclazoxxin; Cyprenorphin. 
VII. Thuốc giảm đ au trung ươ ng thứ yếu.7.1. Codein ( Methyl morphin )7.2. Viseralgin forte, viên nén, viên đ ạn.7.3. Antalvic ( Dextroproxyphen ) và Di-antalvic ( Dextroproxyphen + Paracetamol) VIII. Thuốc giảm đ au ngoại vi(GDNV )