Bài giảng Kháng sinh Macrolid - Trần Thành Đạo

KHÁNG SINH MACROLID 
PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO 
Macrolid có cấu trúc vòng lacton lớn (12-17 nguyên tử) mang nhiều phân tử đường deoxy: desosamin và cladinos . 
Các kháng sinh m acrolid sử dụng có hiệu quả trị nhiễm khuẩn gram dương. 
Phổ kháng khuẩn rộng hơn so với PNC và được chỉ định thay thế cho PNC khi cần thiết. 
Đây là nhóm KS quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn . 
KS MACROLID 
Định nghĩa 
Số nguyên tử vòng lacton 
14 
15 
16 
Erythromycin 
Oleandromycin 
Troleandomycin 
Roxithromycin 
Clarithromycin 
Telithromycin* 
Azithromycin 
Spiramycin 
Josamycin 
Tylosin ( thú y) 
KS MACROLID 
Định nghĩa 
1. Phöông phaùp vi sinh : töø Streptomyces khaùc nhau 
2. Phöông phaùp baùn toång hôïp : 
KS MACROLID 
Điều chế 
Deoxy amino se: mycaminose ; 4-desoxy-mycaminose 
D esoxyose : L-cladinose , L-oleandrose , L-mycarose 
Phân tử đường gắn trên vòn lacton lớn macrolid 
KS MACROLID 
Định nghĩa 
Các macrolid thiên nhiên 
Vòng lacton 
Tên thông dụng 
Năm tìm ra 
Vi khuẩn lên men 
( S: Streptomyces ) 
12 
Methymycin 
1953 
S. venezuelae 
14 
Picromycin 
Erythromycin 
Oleandomycin 
Lankamycin 
1950 
1952 
1955 
1960 
S. felleus 
S. erythreus, 
S. griseoplanus, 
S. olivochromogenes 
16 
Leukomycin 
Spiramycin 
Josamycin 
Midecamycin 
Tylosin 
Lakacidin 
1953 
1955 
1967 
1969 
1961 
1960 
S. kitasatoensis 
S. narbonensis, 
S. josamyceticus 
S. mycarofaciens 
S. fradiae 
S. violaceoniger 
KS MACROLID  
KS MACROLID  Các macrolid bán tổng hợp 
roxithromycin 
clarithromycin 
azithromycin 
erythromycin 
Dạng base ít tan, dạng muối tan nhiều trong nước. 
Phổ hấp thu UV của một vài macrolid cho hấp thu yếu ở bước sóng khoảng 280 nm (nhóm keton). 
Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p -dimethyl-amino - benzaldehyd, acid HCl hoặc acid H 2 SO 4 . 
Phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H 2 SO 4 xảy ra do phần đường 2-desoxy. 
KS MACROLID 
Tính chất lý hóa 
KS TETRACYCLIN ES 
Tính chất lý hóa 
Tính bền trong môi trường a cid : tạo hemicetal 
Phản ứng hemicetal erythromycin trong môi trường acid 
Phản ứng hemicetal 
Phản ứng thủy phân lacton 
Tính bền trong môi trường kiềm: mở vòng lacton 
Hấp thu : khá tốt qua hệ tiêu hóa (ruột non). 
Thức ăn ảnh hưởng sự hấp thu thuốc ( trừ macrolid mới ). 
Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 %. 
Phân phối : rộng rãi ở các cơ quan không qua hàng rào máu não và dịch não tủy. 
Nồng độ thuốc tập trung cao tại phổi và tai mũi họng. 
Thuốc được tái hấp thu theo chu trình gan ruột. 
Chuyển hóa : ở gan dưới dạng demethyl mất tác dụng. 
Thải trừ : chủ yếu qua phân , phần nhỏ qua đường tiểu . 
KS MACROLID 
Dược động học 
Phổ hẹp, chủ yếu trên nhiều VK gram dương 
Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ cao. 
Khả năng kết hợp với ribosom của vi khuẩn gram dương và gram âm ở mức tương đương, 
Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua màng tế bào gram dương tốt hơn. 
Không kết hợp với các ribosom của động vật có vú. 
KS MACROLID 
Phổ tác dụng 
Tác dụng tốt với cầu khuẩn gram dương ái khí và yếm khí (ngoại trừ enterococci , MRSA , một số Streptococcus pneumoniae   và S. Pyogenes ). 
Mycoplasma pneumoniae 
Chlamydia trachomatis 
Chlamydophila pneumoniae 
Legionella  sp 
Corynebacterium diphtheriae 
Campylobacter  sp 
Treponema pallidum 
Propionibacterium acnes 
Borrelia burgdorferi 
Clarithromycin  and  azithromycin   tác dụng tốt trên H . influenzae   và Mycobacterium avium  complex. 
KS MACROLID 
Phổ kháng khuẩn 
KS MACROLID 
Cơ chế tác dụng 
M acrolid ức chế quá trình tổng hợp protein ở vi khuẩn: 
Cản trở sự dịch chuyển P eptidyl tRNA từ A P trên Ribosom 
Ngăn cản hoạt động Peptidyl Transferase tạo liên kết peptid 
Ngăn chặn sự quá trình lắp ráp Ribosom 
Cơ chế khác nhau đối macrolid phụ thuộc vào kích thước của vòng lacton và các phân tử đường 
Tính thân dầu tăng TD kháng khuẩn tăng 
Nhóm N(CH 3 ) 2 /osamin: cần thiết gắn thuốc vào ribosom. 
Nhóm C=O/C 10 , không thể thiếu (thay oxim hoặc amin) 
Phân tử đường : cắt phần đường giảm tác dụng 
Glucosyl hóa ở C2 có thể làm mất hoạt tính kháng khuẩn. 
Vòng lacton không được mở 
KS MACROLID 
Liên quan cấu trúc – tác dụng 
KS lựa chọn điều trị nhiễm liên cầu nhóm A, phế cầu khi penicillin không được chỉ định . 
Bệnh nhiễm khuẩn như viêm phế quản, viêm ruột do Campylobacter, bạch hầu, viêm phổi, các nhiễm khuẩn do Legionella, viêm kết mạc trẻ sơ sinh và viêm kết mạc do Chlamydia, viêm phổi (do Mycoplasma, Chlamydia, các loại viêm phổi không điển hình và cả do Streptococcus), viêm xoang. 
Clarithromycin chỉ định viêm loét dạ dày nhiễm H. pylori 
Không được chỉ định viêm màng não 
KS MACROLID 
Chỉ định 
KS MACROLID 
Đề kháng 
Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên: không cho thấm thuốc qua các lỗ trên thành tế bào. 
Vi khuẩn gram dương đề kháng macrolid theo một trong 3 cách sau : 
 Thay đổi vị trí gắn kết KS trên ribosom 
 Bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào VK 
 Làm mất tác dụng của KS bằng enzym esterase 
Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm, nhất là các macrolids thế hệ cũ. 
Tiêu hóa : gây khó chịu ở tiêu hóa (thường với erythromycin) 
Trên tim mạch : khoảng QT kéo dài thường do erythromycin (hội chứng xoắn đỉnh) nhưng hiếm gặp 
Trên gan : gây viêm gan ứ mật nhất là erythromycin hoặc troleandomycin , erythromycin estolat 
KS MACROLID 
Tác dụng phụ 
Tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc: 
Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazepine, cyclosporin, warfarin và bilirubin, 
Sử dụng đồng thời với ergotamin có thể gây hoại tử đầu chi ( ngoại trừ spiramycin ) 
Sử dụng đồng thời với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh. 
Troleandomycin có thể thêm tương tác với các estrogen trong thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật. 
KS MACROLID 
Tương tác thuốc 
Chống chỉ định 
Người bệnh quá mẫn với erythromycin, 
Người có lịch sử dùng erythromycin có rối loạn về gan 
Người có rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp 
Thận trọng 
Người có bệnh gan hoặc suy gan. 
Người có loạn nhịp 
Thời kỳ mang thai 
Có thể sử dụng một số macrolid nếu thấy cần thiết (erythromycin, spiramycin,...) 
KS MACROLID 
Chống chỉ định 
MỘT SỐ KHÁNG SINH TIÊU BIỂU 
ERYTHROMYCIN 
cladinose 
desosamin 
 Tính chất 
Macrolid đầu tiên chiết từ Streptomyces erythreus , chủ yếu là erythromycin A. 
Dạng dùng: base, muối, este hoặc muối este 
Base: dùng ngoài (gel, lotion, cream) 
Este : E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat (bền) 
Muối : E. lactobionat, E. stearat (kg tan, kg đắng) 
Muối este: E. estolat, acistrat (pha tiêm) 
ERYTHROMYCIN 
 Dược động học 
Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột non 
Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc. 
Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi acid dịch vị nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim tan trong ruột. 
Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp thu khá tốt. 
Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan. 
ERYTHROMYCIN 
	Chỉ định 
V iêm hô hấp, tai mũi họng, răng hàm mặt do nhiễm VK: 
Clamydia trachomatis , Corynerbacterium diphtheriae Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum 
Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng 
Acne vulgaris và Sycosis vulgaris 
Streptoc oc cus , Staphylococcus đề kháng nhanh, cần tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi. 
ERYTHROMYCIN 
Spiramycin ly trích từ Streptomyces ambofaciens . 
Vòng lacton có 16 nguyên tử 
Hỗn hợp gồm 3 heterosid có cấu trúc rất gần nhau: 
Spiramycin I (63%), S.II (24%), S.III (13%)]. 
Bền trong môi trường acid so với erythromycin 
SPIRAMYCIN 
 Chỉ định 
Nhiễm VK gram (+): 
Nhiễm trùng tai, mũi, họng, phế quản, phổi, nhiễm trùng da, sinh dục (đặc biệt tuyến tiền liệt), xương . 
Nhiễm VK kỵ khí: 
Phối hợp với metronidazol để điều trị nhiễm trùng ở khoang miệng do tác động tốt trên chủng yếm khí. 
Dùng phòng ngừa viêm màng não do meningococcus 
Ngừa tái phát thấp tim dạng cấp (thay PNC) 
Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai 
Kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai. 
Thuốc qua được sữa mẹ không dùng khi cho con bú 
SPIRAMYCIN 
Dẫn chất alkyl oxim không tạo hemicetal 
Tăng bền vững trong môi trường H + 
Tăng hấp thu qua ruột 
Tăng hiệu quả in vivo 
ROXITHROMYCIN 
 Phổ kháng khuẩn 
VK nhạy với erythromycin cũng nhạy với roxithromycin: 
Streptococcus A, Streptococcus mitis, sanguis, Staphylococcus nhạy cảm với methicillin, 
Pneumococcus, 
Meningococcus, 
Gonococcus, 
Corynebacterium diphteriae , 
Clostridium, 
Chlamydia trachomatis , 
Helicobacter pylori , Haemophylus influenzae , 
Vibrio.. 
ROXITHROMYCIN 
ROXITHROMYCIN 
Phản ứng bán tổng hợp 
 Dược động học 
Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi trường acid dịch vị. Do thời gian bán thải dài (10-12 giờ) nên dùng thuốc mỗi 12 giờ. 
Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến. ít qua sữa. 
Chuyển hóa chủ yếu ở gan (N-demethyl) 
Đào thải qua phân, rất ít qua thận do vậy không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận 
ROXITHROMYCIN 
	 Chỉ định 
Roxithromycin được chỉ định trong nhiễm trùng tai- mũi- họng, phế quản – phổi, da, sinh dục. 
Sự giảm liều sử dụng có giảm bớt những biểu hiện không dung nạp ở dạ dày, 
Thận trọng trong trường hợp suy gan. 
ROXITHROMYCIN 
Dẫn chất C-6-O-methyl không còn tạo hemicetal bền H + 
S inh khả dụng tốt hơn Erythromycin 
Tăng hoạt tính trên gram dương và gram âm 
Chuyển hóa tạo C-14-OH clarythromycin có hoạt tính 
CLARITHROMYCIN 
 Phổ kháng khuẩn 
Có tác dụng tốt trên các loài vi khuẩn còn nhạy cảm với erythromycin, 
M ạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và liên cầu khuẩn (streptococcus) so với erythromycin 
Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii, Cryptosporidium...và các vi khuẩn đề kháng với erythromycin. 
CLARITHROMYCIN 
	 Dược động học 
Hấp thu : hấp thu tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính trong môi trường acid, không làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột. 
Phân bố : tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch đàm, nước bọt, nước mũi... Thời gian bán thải dài. 
Chuyển hóa : ở gan (N-demethyl mất tác dụng) 
Đào thải : qua phân 
CLARITHROMYCIN 
	 Chỉ định 
Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng miệng và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngoài da. 
Đặc biệt được dùng trị loét dạ dày do H. pylori . 
Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đê trị các nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium nội bào) 
CLARITHROMYCIN 
 Dẫn chất Methylated Oxime 
Vòng lacton 15 nguyên tử có N trong vòng (azalid), 
 Không còn nhóm keto C 9 tránh tạo hemicetal trong ruột 
 Mở rộng sang gram âm 
 Nồng độ cao trong mô (kết hợp thấp với protein) 
AZITHROMYCIN 
	 Phổ kháng khuẩn 
Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như enterobacterie. 
Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn Ery. 
Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H. Influenza và các vi khuẩn gram âm khác. 
AZITHROMYCIN 
	 Dược động học 
Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, hấp thu giảm do thức ăn, nên uống xa bữa ăn. 
B ền trong môi trường acid dịch vị, 
Phân bố trong mô nhiều hơn trong huyết tương, tập trung ở tai, mũi, họng, răng miệng. 
Đào thải qua gan. T 1/2 từ 12 - 14 h 
AZITHROMYCIN 
Một nhóm keton C-3 
 giảm đề kháng thuốc 
 Một phân nhánh kéo dài thân dầu tăng 
 sự gắn kết thuốc vào Ribosome hiệu quả, 
Methyl hóa OH-C6 
 tăng tính bền trong môi trường H+ 
C11-C12–carbamat 
 mở rộng phổ KK 
TELITHROMYCIN 
TELITHROMYCIN 
Chỉ định Viêm phổi mắc phải ngoài cộng đồng 
Viêm phế quản mãn tính trầm trọng 
Viêm xương hàm trên cấp tính 
Viêm hầu, họng / viêm amidan 
Thay thế trong viêm phổi cho Penicillin và Erythromycin đã bị đề kháng bỡi S. pneumoniae , H. influenzae , M. catarrhalis 
Các trường hợp nhiễm vi khuẩn M. pneumoniae , L. pneumophilia , S. aureus 
Chỉ định 
Tài liệu tiếng Việt 
Đại học Y Dược TPHCM, Bộ môn Hóa Dược, Hóa Dược 1 (2009), nhà xuất bản Giáo dục. 
Đại Học Dược Hà nội, Hóa Dược (1998), nhà xuất bản Y Học. 
Tài liệu tiếng nước ngoài 
Alfred Burger, D.J. Abraham, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery , John Wiley & Sons Inc, (2003) 
Applied Therapeutics -The Clinical Use of Drugs, 4th Ed. (1990) 
Burke A. Cunha, Antibiotic essentials , 7 th edition, Physicians’ Press (2008) 
Goodman & Gilman. The Textbook of Therapeutic Basic (2009) 
Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry , Oxford University Press – (2005) 
KS MACROLID 
Tài liệu tham khảo