Bài giảng Tương đương sinh học trong đăng ký thuốc - Vũ Bạch Dương

 TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC  
 Vũ Bạch Dương 
Phòng Đăng ký thuốc- 
 Cục Quản lý Dược 
CÁC NỘI DUNG CHÍNH 
Phần I . Nghiên cứu tương đương sinh học trong tiến trình hòa hợp ASEAN về đăng ký thuốc. 
Phần II . Nghiên cứu tương đương sinh học và triển khai hòa hợp ASEAN về đăng ký thuốc tại Việt Nam. 
Phần III . Nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc- Sự khác biệt về quy định giữa Việt Nam với các nước trong khu vực và trên thế giới. 
Phần IV . Kết luận. 
NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG TIẾN TRÌNH HÒA HỢP ASEAN VỀ ĐĂNG KÝ THUỐC 
ACCSQ (ASEAN Consultative Committee on Standards and Quality): Hội đồng tư vấn ASEAN về tiêu chuẩn chất lượng. 
Hình thành năm 1992. 
Mục đích hoạt động: Tạo điều kiện thuận lợi cho việc dỡ bỏ các hàng rào kỹ thuật trong thương mại giữa các nước thành viên ASEAN nhằm mở rộng thương mại trong và ngoài ASEAN. 
PPWG (Pharmaceutical Products Working Group): Nhóm làm việc về dược phẩm. 
Thành lập: 1999 tại cuộc họp lần thứ 13 của ACCSQ. 
Mục tiêu: Triển khai các kế hoạch hòa hợp trong quản lý dược phẩm giữa các nước thành viên ASEAN nhằm hỗ trợ và tạo thuận lợi cho việc đạt được các mục tiêu của khu vực thương mại tự do ASEAN (AFTA) hướng tới hình thành Cộng đồng kinh tế ASEAN (AEC) vào năm 2015, đặc biệt, nhằm loại bỏ các hàng rào kỹ thuật trong thương mại do các sự khác biệt về quản lý dược phẩm giữa các nước thành viên nhưng vẫn đảm bảo có sự liên kết với các chuẩn mực quốc tế và không làm ảnh hưởng đến chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc. 
Cho đến nay: 
Đã có 21 cuộc họp nhóm ACCSQ-PPWG 
Đã thông qua nhiều nội dung quan trọng hướng tới việc đạt được tiêu chuẩn chung về đánh giá chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc trước khi cấp phép lưu hành. 
Cụ thể hóa dần mục tiêu cuối cùng của hòa hợp ASEAN trong đăng ký thuốc là: Tối thiểu hóa sự khác biệt trong các quy định về hồ sơ ĐKT giữa các nước thành viên- đặc biệt đối với các phần hồ sơ chất lượng, hồ sơ tiền lâm sàng và hồ sơ lâm sàng. 
Các kết quả cụ thể đã đạt được : 
1) Thông qua Bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN common technical dossier- ACTD )- Đây là bộ hồ sơ đăng ký thuốc được dùng chung cho các nước thành viên ASEAN. 
2) Thông qua Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN common technical requirements- ACTR )- Đây là bộ các tài liệu bằng văn bản nhằm hướng dẫn việc chuẩn bị các số liệu cung cấp trong hồ sơ đăng ký thuốc phù hợp với yêu cầu của cơ quan quản lý thuốc các nước thành viên ASEAN, bao gồm các hướng dẫn liên quan đến các số liệu về chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc, cụ thể như sau: 
Các kết quả cụ thể đã đạt được (tiếp theo) : 
2.1. Chất lượng : 
 Phát triển các Hướng dẫn ASEAN về: 
Thẩm định quy trình sản xuất. 
Thẩm định quy trình phân tích. 
Nghiên cứu độ ổn định của thành phẩm. 
Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học. 
Thay đổi sau khi thuốc đã được phê duyệt. 
 Các hướng dẫn ASEAN trên sẽ được định kỳ xem xét lại- theo đó, HD ASEAN về thực hiện nghiên cứu TĐSH đang trong quá trình xem xét lại lần thứ nhất. Bản revised lần 1 của HD ASEAN về thực hiện NC TĐSH được phát triển từ Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH của EMA (bản có hiệu lực từ tháng 1/2010) có một vài sửa đổi để phù hợp với thực tế ASEAN. 
Các kết quả cụ thể đã đạt được (tiếp theo) : 
2.2. An toàn: 
Chấp thuận và thông qua các ICH guidelines sau: 
2.2.1. S1A. Guideline on the Need for Carcinogenicity Stududies for Pharmaceuticals. 
2.2.2. S1B. Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals. 
2.2.3. S1C. Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals. 
2.2.4. S1C(R). Addendum to SIC: Addition of a Limit Dose and Related Notes. 
2.2.5. S2A. Guidance on Specific Aspects of Regulatory Tests for Pharmaceuticals. 
2.2.6. S2B. Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals. 
2.2.7. S3A. Note for Guidance on Toxicokinetics: The assess-ment of Sysmetic Exposure in Toxicity Studies. 
2.2.8. S3B. Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies. 
2.2.9. S4. Single Dose Toxicity Test. 
2.2.10. S4A. Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing) 
2.2.11. S5A. Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products. 
2.2.12. S5B(M) . Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility: An Addendum to The Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products. 
2.2.13. S6. Safety Studies for Biotechnological products. 
2.2.14. S7A. Safety Pharmacology Studies for Human Pharma-ceuticals. 
2.2.15. M3. Non- Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trial for Pharmaceuticals. 
Các kết quả cụ thể đã đạt được (tiếp theo) : 
2.3. Hiệu Quả: 
Chấp thuận và thông qua các ICH guidelines sau: 
2.3.1. E1. The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Long- term Treatment of Non-Life- Threatening Coditions. 
2.3.2. E2A. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards Expedited Reporting. 
2.3.3. E2C. Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drug. 
2.3.4. E3. Structure and Content of Clinical Study Reports. 
2.3.5. E4. Dose- Respond Information to Support Drug Registration. 
2.3.6. E6. Good Clinical Practice: Consolidated Guideline. 
2.3.7. E7. Studies in Support of Special Populations: Geriatrics. 
2.3.8. E8. General Considerations for Clinical Trials. 
2.3.9. E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 
2.3.10. E10. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. 
2.3.11. E11. Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Populations. 
 Như vậy: 
 ASEAN chỉ phát triển các hướng dẫn riêng của ASEAN cho các yêu cầu về chất lượng thuốc. 
 Đối với các yêu cầu về an toàn và hiệu quả của thuốc, ASEAN nhất trí thông qua việc áp dụng các hướng dẫn ICH tương ứng mà không phát triển các hướng dẫn riêng. 
Các kết quả cụ thể đã đạt được (tiếp theo) : 
3. Ký kết Thỏa thuận công nhận lẫn nhau kết quả thanh tra Thực hành tốt sản xuất (GMP) đối với các nhà máy sản xuất dược phẩm . (Thực hành tốt sản xuất là yêu cầu bắt buộc đối với các nhà máy sản xuất dược phẩm vì: thuốc phải được sản xuất tại các nhà máy này mới được đăng ký lưu hành). 
4. Đang trong quá trình chuẩn bị cho việc ký kết Thỏa thuận công nhận lẫn nhau Báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học. 
Nhóm chuyên trách về BA/BE (BA/BE Task Force): trực thuộc PPWG. 
Thành lập: Năm 2006 tại cuộc họp lần thứ 11 của ACCSQ/ PPWG. Mỗi nước cử 02 đại diện. Nước đầu mối: Indonesia. Nước phối hợp: Malaysia. VN cử 02 đại diện từ 02 TT Đánh giá TĐSH thuộc các VKNTTW & VKNT TP.HCM tham gia nhóm chuyên trách. 
Mục tiêu: 
 Triển khai các nội dung hòa hợp làm tiền đề cho việc ký kết thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH- tránh việc phải lặp lại các nghiên cứu TĐSH một cách không cần thiết, gây lãng phí cho doanh nghiệp. 
 Xây dựng khung công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH. 
Cho đến nay: 
Đã có 10 cuộc họp của nhóm chuyên trách về BA/BE được tiến hành song song các cuộc họp ACCSQ/ PPWG. 
Các nội dung sau đã được thảo luận và thông qua: 
  Định nghĩa về thuốc đối chứng và tiêu chuẩn lựa chọn thuốc đối chứng của ASEAN. 
  Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH của ASEAN. 
  Tiêu chuẩn chấp nhận chung của ASEAN khi thực hiện các pha lâm sàng và phân tích dịch sinh học của một nghiên cứu TĐSH - theo đó: pha lâm sàng phải đáp ứng ICH GCP E6 Guideline; ph a phân tích phải đáp ứng GLP theo quy định của mỗi nước thành viên. 
  Tiêu chuẩn thanh tra các nghiên cứu TĐSH của ASEAN. 
Các nội dung đã thảo luận xong và sẽ được thông qua trong lần họp tới của PPWG: 
  Danh mục kiểm tra (Check list) phần lâm sàng của nghiên cứu TĐSH. 
  Danh mục kiểm tra phần phân tích dịch sinh học của nghiên cứu TĐSH. 
Nội dung đang thảo luận: 
 Các điều khoản nhằm triển khai thỏa thuận công nhận lẫn nhau Báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH, gồm: 
 - Chỉ các nghiên cứu TĐSH được thực hiện tại các trung tâm TĐSH được công nhận bởi các nước thành viên ASEAN mới được chấp nhận để dùng trong đăng ký thuốc. 
 - Một bộ tiêu chuẩn sẽ được thiết lập làm căn cứ để xem xét công nhận một trung tâm TĐSH. 
 - Một danh sách các trung tâm TĐSH được công nhận sẽ được thiết lập sau khi thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH được ký kết. 
Thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH là bước cuối cùng để hoàn tất toàn bộ quá trình hòa hợp ASEAN trong đăng ký thuốc. 
Khi các nước thành viên: 
	- Triển khai đầy đủ các quy định về hồ sơ đăng ký thuốc theo ACTD , 
	- Triển khai đầy đủ các quy định về thu thập các số liệu thực nghiệm liên quan đến chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc theo ACTR , 
	- Tham gia đầy đủ vào thỏa thuận công nhận lẫn nhau kết quả thanh tra GMP , 
	- Tham gia đầy đủ vào thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH , 
	 Một bộ hồ sơ đăng ký thuốc được phê duyệt tại một nước thành viên sẽ được công nhận tại các nước thành viên khác trong cộng đồng ASEAN. 
NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VÀ TRIỂN KHAI HÒA HỢP ASEAN VỀ ĐĂNG KÝ THUỐC TẠI VIỆT NAM 
Là một nước thành viên ASEAN, VN cam kết tham gia đầy đủ vào tiến trình hòa hợp ASEAN trong đăng ký thuốc. 
Ngày 24/11/2009, Bộ Y Tế ban hành Thông tư số 22/2009/TT-BYT Quy định việc đăng ký thuốc , theo đó: 
 Kể từ ngày 24/5/2010, VN chính thức áp dụng Bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN- ACTD và Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN- ACTR trong đăng ký lưu hành các thuốc hóa dược. 
Hồ sơ ĐKT theo ACTD gồm 4 phần chính: 
	I. Hồ sơ hành chính 
	II. Hồ sơ chất lượng, gồm: 
	Dược chất: S1- S7 
Thành phẩm: P1- P9, trong đó: 
	III. Hồ sơ tiền lâm sàng 
	IV. Hồ sơ lâm sàng 
 P9. Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm 
(Chỉ yêu cầu đối với 
đăng ký thuốc mới) 
Các yêu cầu kỹ thuật theo ACTR gồm 4 Hướng dẫn ASEAN liên quan đến chất lượng thuốc: 
 - Thẩm định quy trình sản xuất. 
 - Thẩm định quy trình phân tích. 
 - Nghiên cứu độ ổn định của thành phẩm. 
 - Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học. 
 (Tại thời điểm ban hành TT22/2009/TT-BYT, Hướng dẫn ASEAN về đăng ký thay đổi/ bổ sung sau khi thuốc được lưu hành chưa được thông qua) 
Khoản 12- Điều 2- TT 22/2009/TT-BYT quy định : 
“ Thuốc generic là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế một thuốc phát minh , được sản xuất không có giấy phép nhượng quyền của công ty phát minh và được đưa ra thị trường sau khi bằng phát minh và các độc quyền đã hết hạn ”. 
Như vậy, để đăng ký lưu hành một thuốc generic, cần cung cấp số liệu chứng minh Khả năng thay thế lẫn nhau giữa thuốc generic và thuốc phát minh mà thuốc generic dự định thay thế. 
Đối với các thuốc hấp thu toàn thân, số liệu nghiên cứu tương đương sinh học chính là một kiểu số liệu chứng minh khả năng thay thế lẫn nhau này. 
Điều 9- TT 22/2009/TT-BYT quy định : 
	“ Việc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc đăng ký lưu hành thực hiện theo các quy định về nộp báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học do Bộ Y tế ban hành ”. 
Để cụ thể hóa Điều 9- TT 22/2009/TT-BYT, ngày 26/4/2010, Bộ Y tế ban hành: Thông tư số 08/2010/TT-BYT Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học trong đăng ký thuốc . 
Tóm tắt các nội dung chính của TT08/2010/ TT-BYT : 
 Đây là thông tư hướng dẫn việc cung cấp số liệu NC TĐSH phù hợp với mục đích để đăng ký lưu hành thuốc , tức là phù hợp để chứng minh được khả năng thay thế lẫn nhau giữa thuốc đề nghị đăng ký với thuốc phát minh mà nó dự định thiết kế để thay thế- chính là các số liệu cần cung cấp trong mục P9. Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm trong hồ sơ ĐKT theo ACTD . 
Bao gồm các quy định liên quan đến : 
Thiết kế và thực hiện nghiên cứu gồm: Các hướng dẫn kỹ thuật cần tham chiếu; Các nguyên tắc thực hành tốt phải áp dụng. 
Thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu. 
Các trường hợp không cần nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH 
Các trường hợp bắt buộc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH. 
Các trường hợp được xem xét miễn thử tương đương sinh học in vivo. 
Loại số liệu cần nộp phù hợp với mục đích để chứng minh khả năng thay thế lẫn nhau của thuốc đăng ký. 
Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH. 
Các số liệu cần nộp khi đăng ký thay đổi đối với một thuốc đã được cấp SĐK có chứng minh TĐSH. 
Danh mục các dược chất yêu cầu nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH khi đăng ký thuốc (đối với dạng bào chế IR). 
Một số tài liệu cần tham chiếu khi thực hiện TT08/2010/TT-BYT : 
- Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 của Bộ Y tế Ban hành hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng. 
- Hướng dẫn thực hành tốt lâm sàng (ICH E6 (R1), CPMP/ICH/135/95) 
- HD nghiên cứu SKD/TĐSH của ASEAN (Ban hành kèm theo TT22/2009/TT-BYT). 
- Thuốc đa nguồn (generic): Hướng dẫn các yêu cầu đăng ký thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau (Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to eshtablish interchangeability- Annex 7- WHO Technical Report Series, No.937, 2006). 
Một số tài liệu cần tham chiếu khi thực hiện TT08/2010/TT-BYT (tiếp theo) : 
- Hướng dẫn nghiên cứu tương đương sinh học EMA (European Medicines Agency, London 20 January 2010, CPMP/EWP/QWP/1401/98) 
- Hướng dẫn cho các doanh nghiệp: Tương đương sinh học ở trạng thái no và sinh khả dụng ảnh hưởng bởi thức ăn (US Departement of Health and Human Services- Food and Drug Administration- Center for Drug Evaluation and Research- December 2002). 
Đề cương nghiên cứu: 
 Nghiên cứu phải được thiết kế và thực hiện theo các quy định trong Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học hoặc các hướng dẫn tương đương của các tổ chức khác (WHO, ICH, USFDA). 
Đối với các nghiên cứu thực hiện tại Việt Nam, trước khi tiến hành nghiên cứu, đề cương nghiên cứu phải được thẩm định và phê duyệt tại cơ quan kỹ thuật chuyên ngành do Bộ Y tế ủy quyền (*) . 
Như vậy: 
 - Các cơ quan kỹ thuật chuyên ngành nào được Bộ Y tế giao nhiệm vụ tiến hành các nghiên cứu TĐSH sẽ được quyền tiến hành thẩm định và phê duyệt đề cương. Việc thẩm định và phê duyệt đề cương phải do Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở (được thành lập theo quy định tại Quyết định số 111/QĐ-BYT ngày 11/01/2013 về việc Ban hành quy chế tổ chức và hoạt động của HĐĐĐ trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở ) thực hiện . 
 - Các HĐĐĐ cấp cơ sở này sẽ được BYT thẩm định và cấp mã số hoạt động theo Quy trình thẩm định, cấp mã số hoạt động, giám sát, kiểm tra hoạt động của HĐĐĐ trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở ban hành kèm theo Quyết định số 3942/QĐ-K2ĐT ngày 03/10/2013 của Cục trưởng Cục KHCN&ĐT-BYT. 
THUỐC ĐỐI CHỨNG 
TT08/2010/TT-BYT quy định: 
“Thuốc đối chứng là thuốc mà thuốc generic sẽ được dùng để thay thế nó trong điều trị. Thông thường, thuốc đối chứng là thuốc phát minh với các số liệu về chất lượng, an toàn, hiệu quả đã được thiết lập” . 
Thuốc phát minh là thuốc được cấp phép lưu hành đầu tiên ( trên thế giới ), trên cơ sở đã có đầy đủ các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả. 
Theo WHO- Prequalification: Comparator products: 
“Một thuốc phát minh- thuốc lần đầu được cấp phép lưu hành ( tr ... trong Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH khi đăng ký thuốc, các thuốc đối chứng khác dùng trong nghiên cứu TĐSH phục vụ đăng ký thuốc phải được lựa chọn theo đúng các nguyên tắc lựa chọn trên. 
Khoản 4- Điều 5- TT08/2010/TT-BYT quy định: 
	“ Cơ sở đăng ký thuốc phải có trách nhiệm chứng minh TĐC do mình lựa chọn để thử nghiệm đáp ứng các nguyên tắc theo quy định, phải cung cấp thông tin đầy đủ, chính xác về nước xuất xứ cũng như số lô SX và HD của TĐC đã dùng trong nghiên cứu ” . 
Theo WHO- Prequalification: Comparator product: 
	“ Thuốc đối chứng phải được mua tại một thị trường được quản lý tốt bởi một cơ quan quản lý có các quy định nghiêm ngặt , tức là tại một trong các nước là thành viên của ICH và các nước quan sát viên (Úc, Canada, Thụy Sỹ) ” 
Tóm lại : Có 3 vấn đề cần quan tâm đối với TĐC dùng trong nghiên cứu TĐSH phục vụ đăng ký lưu hành thuốc generic là: 
	1. Xác định đúng TĐC phù hợp với mục đích đăng ký lưu hành thuốc. 
	2. Nếu TĐC này chưa được đăng ký lưu hành tại Việt Nam, cần tìm đúng thị trường để mua TĐC đáp ứng theo quy định. 
	3. Một số bằng chứng sau liên quan đến thuốc đối chứng đã dùng trong nghiên cứu cần được lưu giữ để cung cấp cho cơ quan quản lý khi có yêu cầu: 
	- Mẫu nhãn TĐC đã dùng thể hiện rõ tên TĐC, tên và địa chỉ NSX, số lô SX và HD của TĐC. 
	- Hóa đơn mua TĐC thể hiện rõ tên và địa chỉ nhà cung cấp nơi TĐC được mua. 
Các trường hợp không cần nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: 
Các thuốc tiêm TM, có dạng dùng khi tiêm là dung dịch trong nước, chứa cùng dược chất và cùng nồng độ dược chất với thuốc phát minh. 
Các thuốc tiêm không dùng đường TM, có dạng dùng khi tiêm là dung dịch trong nước hoặc dung dịch trong dầu, chứa cùng dược chất và nồng độ dược chất, cùng tá dược hoặc loại tá dược với thuốc phát minh. 
Các thuốc sử dụng ở dạng dung dịch trong nước khi uống, cùng dược chất và nồng độ dược chất với thuốc phát minh, với điều kiện các tá dược có trong thuốc không làm ảnh hưởng đến sự vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa, sự hấp thu và độ ổn định của dược chất trong cơ thể. 
Các thuốc sử dụng ở dạng khí dung. 
Các trường hợp bắt buộc phải nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: 
Thuốc có hấp thu toàn thân được bào chế ở dạng quy ước chứa một trong các dược chất thuộc Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH khi đăng ký thuốc quy định tại Phụ lục II của Thông tư. 
DM các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH hiện gồm 12 dược chất thuộc các nhóm: Tim mạch (Amlodipin, Metoprolol, Nifedipin); Tiểu đường (Glibenclamid, Gliclazid, Metformin); Chống động kinh (Carbamazepin); Kháng sinh (Azythromycin, Cefixim, Cefuroxim axetil, Clarithromycin, Rifampicin). DM này sẽ được cập nhật theo định kỳ hoặc khi có yêu cầu đặc biệt về quản lý cần đáp ứng ngay nhằm đảm bảo tính an toàn, hiệu quả của thuốc được lưu hành. 
Tất cả các thuốc hấp thu toàn thân bào chế ở dạng phóng thích biến đổi. 
Các trường hợp được xem xét miễn thử TĐSH in vivo : 
Thuốc thuộc dạng bào chế quy ước dùng đường uống: Các hàm lượng thấp hơn của cùng một thuốc không cần nộp số liệu nghiên cứu TĐSH in vivo nếu: 
 - Công thức bào chế của tất cả các hàm lượng đang xem xét có cùng các thành phần dược chất và tá dược, có tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần này tương tự nhau hoặc- trong trường hợp lượng dược chất trong công thức nhỏ hơn 5% tổng lượng các thành phần dược chất và tá dược, tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần tá dược là tương tự nhau. 
 - Các hàm lượng khác nhau này được sản xuất theo cùng một quy trình sản xuất tại cùng một địa điểm sản xuất. 
 - Một tương quan tuyến tính giữa hàm lượng dược chất và khả năng hấp thu dược chất vào cơ thể trong khoảng liều xem xét (hay liều điều trị) đã được thiết lập. 
 - Đã thiết lập được tương đương sinh học của hàm lượng cao nhất với thuốc đối chứng. 
 - Đối với các thuốc dạng rắn khi uống: Trong cùng một điều kiện thử nghiệm, các hàm lượng thấp hơn có biểu đồ hòa tan tương tự hàm lượng cao nhất là hàm lượng đã thiết lập được tương đương sinh học in vivo với thuốc đối chứng. 
Các trường hợp được xem xét miễn thử TĐSH 
in vivo (tiếp theo) : 
Thuốc thuộc dạng bào chế phóng thích kéo dài (extended release, sustained release) dùng đường uống: Các hàm lượng thấp hơn của cùng một thuốc không cần nộp số liệu nghiên cứu TĐSH in vivo nếu: 
 - Các hàm lượng đang xem xét là dạng viên nang có chứa cùng một loại hạt mà các hàm lượng khác nhau được điều chỉnh bằng số lượng (hay khối lượng hạt) có trong nang hoặc, 
 - Các hàm lượng đang xem xét là dạng viên nén có cùng cơ chế phóng thích dược chất, có công thức bào chế giống nhau về các thành phần dược chất và tá dược và có cùng tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần này, được sản xuất theo cùng một quy trình sản xuất tại cùng một địa điểm sản xuất. 
Các trường hợp được xem xét miễn thử TĐSH in vivo (tiếp theo): 
 - Một tương quan tuyến tính giữa hàm lượng dược chất và khả năng hấp thu dược chất vào cơ thể trong khoảng liều xem xét (hay liều điều trị) đã được thiết lập. 
 - Đã thiết lập được tương đương sinh học của hàm lượng cao nhất với thuốc đối chứng . 
 - Trong cùng một điều kiện thử nghiệm, các hàm lượng thấp hơn có biểu đồ hòa tan tương tự hàm lượng cao nhất là hàm lượng đã thiết lập được tương đương sinh học in vivo với thuốc đối chứng . 
Chú thích: Hiện VN chưa áp dụng việc xem xét miễn thử TĐSH in vivo theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS vì hiện yêu cầu bắt buộc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH chỉ được áp dụng với một danh sách giới hạn các dược chất- theo đó, các dược chất thuộc các nhóm I & III của BCS không được xem xét để cập nhật vào danh sách này. 
Các loại số liệu cần nộp đối với từng trường hợp: 
Thuốc tác dụng toàn thân có dạng bào chế quy ước chứa dược chất thuộc DM các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: Nộp số liệu nghiên cứu TĐSH của thuốc đăng ký so với thuốc đối chứng là thuốc theo quy định tương ứng trong DM. 
Thuốc tác dụng toàn thân thuộc dạng bào chế quy ước có sự phối hợp của hai hay nhiều dược chất trong đó có dược chất thuộc DM các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: Tối thiểu phải nộp số liệu nghiên cứu TĐSH của thuốc đăng ký đối với dược chất thuộc DM so với thuốc đối chứng là thuốc theo quy định tương ứng trong DM hoặc so với thuốc đối chứng là thuốc phát minh có sự phối hợp tương tự về thành phần dược chất và tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần này. 
Các loại số liệu cần nộp đối với từng trường hợp (tiếp theo) : 
Thuốc tác dụng toàn thân thuộc dạng bào chế phóng thích biến đổi phát triển lần đầu dự định để thay thế một thuốc ở dạng bào chế quy ước hoặc một thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi khác cơ chế phóng thích dược chất đã được phê duyệt ( với đầy đủ các dữ liệu an toàn , hiệu quả trên lâm s à ng ), n ộp các số liệu nghiên cứu sau: a) S o sánh sinh khả dụng của thuốc đăng ký với thuốc đối chứng là thuốc thuộc dạng bào chế quy ước đã được phê duyệt; b) So sánh sinh khả dụng của thuốc đăng ký ở trạng thái đói với sinh khả dụng của thuốc đăng ký ở trạng thái no nhằm đánh giá ảnh hưởng của thức ăn lên sinh khả dụng của thuốc. 
 Lưu ý: Nếu các số liệu dược động học của thuốc thu được từ nghiên cứu so sánh sinh khả dụng trên chưa đủ để chứng minh được tính an toàn và hiệu quả của thuốc, cần tiến hành một thử nghiệm lâm sàng bổ sung nhằm chứng minh cho hướng dẫn liều dùng mới của thuốc đăng ký. 
Các loại số liệu cần nộp đối với từng trường hợp ( tiếp theo ): 
Thuốc tác dụng toàn thân thuộc dạng bào chế phóng thích biến đổi dự định để thay thế một thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi có cùng cơ chế phóng thích hoạt chất đã được phê duyệt (với đầy đủ các dữ liệu an toàn, hiệu quả trên lâm sang): Nộp số liệu nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc đăng ký so với thuốc đối chứng là thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi đã được phê duyệt ở cả hai trạng thái đói và no. 
Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: 
 - Báo cáo nghiên cứu phải bao gồm đầy đủ các nội dung quy định trong Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH của ASEAN . 
Thay đổi/ bổ sung sau khi thuốc được phê duyệt: 
 - Thay đổi trong công thức bào chế hoặc quy trình sản xuất thuốc có khả năng dẫn đến thay đổi sinh khả dụng của thuốc, yêu cầu nộp lại báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH của thuốc có thay đổi so với thuốc đối chứng đã dùng trong nghiên cứu TĐSH của thuốc trước khi có thay đổi. 
NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC- SỰ KHÁC BIỆT VỀ QUY ĐỊNH GIỮA VIỆT NAM VỚI CÁC NƯỚC 
TRONG KHU VỰC VÀ TRÊN THẾ GIỚI 
A. Trong khối ASEAN: 
TT08/2010/TT-BYT là văn bản có tính chất pháp lý hóa các thỏa thuận đã đạt được giữa các nước ASEAN tại Việt Nam liên quan đến một nghiên cứu tương đương sinh học phục vụ đăng ký thuốc generic , cụ thể: 
 Quy định Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học là một trong các tài liệu tham khảo chính thức để thiết kế nghiên cứu, thực hiện nghiên cứu và đánh giá kết quả nghiên cứu. 
Quy định việc áp dụng các nguyên tắc về GCP và GLP trong thực hiện nghiên cứu phù hợp với yêu cầu của ASEAN (Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng ban hành theo Quyết định số 799/QĐ-BYT của Bộ Y tế được xây dựng trên cơ sở tham khảo ICH GCP E6 Guideline). 
Quy định các nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu theo đúng các nguyên tắc đã được các nước thành viên ASEAN thông qua. 
Quy định báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH phải bao gồm đầy đủ các nội dung theo quy định của Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH của ASEAN. 
 Mặc dù chưa đạt được một thỏa thuận chính thức giữa các nước thành viên ASEAN về việc công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH, một báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH được thực hiện tại Việt Nam hiện nay về cơ bản đã có thể đáp ứng được các quy định chung của ASEAN và có thể được công nhận tại các nước thành viên dẫn đầu khối như Malaysia, Indonesia, Singapore sau khi có kết quả thanh tra tại chỗ cơ sở tiến hành nghiên cứu từ cơ quan quản lý của các nước này. 
Các sự khác biệt chính còn tồn tại giữa các nước ASEAN: 
Cách thức thanh tra và hình thức quản lý hoạt động của các cơ sở tiến hành nghiên cứu khác nhau giữa các nước (Hình thức thanh tra: thanh tra cơ sở/ thanh tra nghiên cứu (sau khi đã có kết quả nghiên cứu)/ thanh tra trong quá trình tiến hành nghiên cứu; Căn cứ để tiến hành thanh tra: Định kỳ/ Khi có nghi ngờ trong quá trình thẩm định báo cáo số liệu nghiên cứu/ Như một điều kiện bắt buộc để xem xét phê duyệt thuốc được nghiên cứu; Hình thức quản lý: Cấp chứng chỉ; Công bố phù hợp). 
 Yêu cầu bắt buộc cung cấp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH trong hồ sơ đăng ký thuốc khác nhau giữa các nước (VN: Chỉ yêu cầu bắt buộc với các thuốc thuộc dạng bào chế quy ước có chứa dược chất thuộc DM 12 dược chất theo quy định tại TT08 và các thuốc thuộc dạng bào chế phóng thích biến đổi; Thái Lan: Chỉ yêu cầu bắt buộc với các thuốc generic lần đầu đăng ký lưu hành tại Thái Lan; Malaysia và Singapore: Yêu cầu bắt buộc đối với tất cả các thuốc generic; Philippin: Khuyến khích nộp). 
B. Giữa ASEAN với các nước và các tổ chức khác trên thế giới: 
1. Các nội dung tương đồng: 
Bản revised lần 1 Hướng dẫn ASEAN về thực hiện nghiên cứu TĐSH được xây dựng dựa trên việc thông qua Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH cho các dạng bào chế quy ước của EMA , có một vài sửa đổi phù hợp với áp dụng tại khu vực ASEAN (VD: bổ sung nguyên tắc tính toán cỡ mẫu, bổ sung giá trị BMI của người châu Á, thay biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu của EMA bằng biểu mẫu ASEAN). 
ASEAN thông qua ICH GCP Guideline E6 làm cơ sở để triển khai và đánh giá thực hành tốt lâm sàng đối với các nghiên cứu thực hiện tại khu vực ASEAN. 
Các nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu TĐSH nhằm thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau giữa thuốc generic và thuốc phát minh được ASEAN thông qua từ các nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng của WHO quy định tại Hướng dẫn của WHO về các yêu cầu đăng ký thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau của các thuốc generic (Annex 7- WHO Technical Report Series, No. 937, 2006). 
Các nội dung tương đồng (tiếp theo) : 
Biểu mẫu ASEAN về báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: Bao gồm đầy đủ các nội dung cơ bản quan trọng như yêu cầu trong Biểu mẫu ICH về báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH, chỉ khác nhau về bố cục trình bày các nội dung này. 
2. Các nội dung chưa tương đồng: 
Hiện ASEAN chưa có Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH (hay đánh giá lâm sang và dược động học???) nhằm thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau của các thuốc generic có dạng bào chế phóng thích biến đổi (bao gồm các công thức giải phóng kéo dài, giải phóng theo nhịp, cấy dưới da/ trong bắp, hệ trị liệu qua da). 
Chưa có hướng dẫn đánh giá ảnh hưởng của thức ăn lên sinh khả dụng của các công thức giải phóng kéo dài/ theo nhịp dùng đường uống. 
Chưa có hướng dẫn thiết lập tương quan tuyến tính in vivo- in vitro của thuốc. 
Chưa thống nhất về cách thức tiến hành thanh tra và công nhận các cơ sở nghiên cứu. 
KẾT LUẬN 
Mục đích hoạt động của bất cứ cơ quan quản lý dược phẩm nào trên thế giới là: 
	 Đảm bảo thuốc được lưu hành 
	với đầy đủ các số liệu về 
	 Chất lượng- An toàn- Hiệu quả. 
Đối với thuốc mới 
 Chất lượng: 
	- GMP 
	- TCCL dược chất 
	- TCCL tá dược 
	- TCCL thành phẩm 
	- Độ ổn định thành phẩm 
An toàn- Hiệu Quả: 
	- Số liệu thử nghiệm lâm sàng 
Đối với thuốc generic: 
 Chất lượng: 
	- GMP 
	- TCCL dược chất 
	- TCCL tá dược 
	- TCCL thành phẩm 
	- Độ ổn định thành phẩm 
 An toàn- Hiệu quả: 
	- Số liệu nghiên cứu TĐSH chứng minh khả năng thay thế lẫn nhau (giữa thuốc generic và thuốc phát minh). 
Công nghiệp dược Việt Nam về cơ bản là ngành công nghiệp sản xuất thuốc generic 
 Nghiên cứu TĐSH đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong ngành công nghiệp này. 
	Để dịch vụ thử nghiệm TĐSH phát triển xứng tầm với vai trò của nó trong ngành công nghiệp dược Việt Nam, đòi hỏi sự nỗ lực từ cả 4 phía: 
 - Nhà sản xuất dược phẩm: ý thức được tầm quan trọng của nghiên cứu TĐSH trong việc chứng minh chất lượng- an toàn- hiệu quả các thuốc do mình SX, đầu tư thỏa đáng (về cả tài chính và nguồn nhân lực) cho công tác nghiên cứu phát triển sản phẩm và nghiên cứu TĐSH của thuốc. 
	- Các đơn vị làm dịch vụ thử nghiệm TĐSH : Đầu tư nguồn nhân lực, trang thiết bị, chú trọng công tác nghiên cứu nhằm nâng cao chất lượng dịch vụ thử nghiệm TĐSH. 
Cơ quan quản lý : Nâng cao năng lực quản lý nhằm đảm bảo được sự chính xác- khách quan- công bằng trong đánh giá chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc , có những điều chỉnh kịp thời về mặt chính sách nhằm đưa ra các định hướng đúng đắn cho sự phát triển của công nghiệp dược phẩm trong nước , đảm bảo cung cấp thuốc cho điều trị đúng với phương châm “Chất lượng ngoại- giá nội”, đồng thời hướng tới các thị trường xuất khẩu tiềm năng hơn với giá trị dịch vụ cao hơn. 
Các cơ sở khám chữa bệnh : Chủ động khai thác và tận dụng nguồn thuốc sản xuất trong nước đã được cấp phép lưu hành theo một quy trình nhằm đảm bảo thiết lập được khả năng thay thế lẫn nhau trong điều trị giữa các thuốc này và thuốc phát minh , giúp làm giảm đáng kể chi phí trong điều trị nhưng không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, góp phần thúc đẩy sự phát triển của ngành công nghiệp dược phẩm tại Việt Nam. 
Trân trọng cảm ơn!