Bài giảng Vai trò thuốc chẹn canxi thế hệ mới trong phòng ngừa biến cố và tổn thương cơ quan đích ở tăng huyết áp - Huỳnh văn Minh

GS. TS. Huỳnh văn Minh, FACC, MISH 
Chủ tịch Phân hội THA Việt nam 
Phó Chủ tịch Hội Tim Mạch Việt Nam 
Mở đầu 
CHEP 2015 Recommendations 
What’s new? 
1. Assess clinic blood pressures using electronic (oscillometric) 
monitors 
2. The diagnosis of hypertension should be based on out-of-office 
measurements 
3. The management of hypertension is all about global 
cardiovascular risk management and vascular protection 
including advice and treatment for smoking cessation 
4. Treatment of atherosclerotic renal artery stenosis is primarily 
medical 
5. 
Vữa xơ động mạch: một bệnh lý tiến triển 
Tăng huyết áp và bệnh tim mạch 
▶ Ích lợi kiểm soát HA 
Tỉ lệ giảm bình quân 
 Tần suất đột quị 35-40% 
Nhồi máu cơ tim 20-25% 
Suy tim 50% 
JNC VII report. JAMA 2003;289:2573-2575 
Đột quị NMCT 
-5% 
-15% 
-25% 
-30% 
 -35% P=0.003 
-42% 
-45% 
Suy tim Tất cả nguy cơ 
 Tim mạch 
P<0.001 
-29% 
-31% 
Bệnh nhân lớn tuổi bị THA tâm thu 
Syst-Eur Trial. Staessen et al. Lancet 1997 
Kiểm soát tăng huyết áp và biến cố bệnh tim mạch 
▶ HA liên kết chặc chẽ với nguy cơ BMV và BTM 
: gây nên do VXĐM phối hợp với RLCN nội mạc và cứng mạch 
 ▶ Tần suất BMV 
: cao hơn ở BN THA được điều trị hơn là nhóm đối chứng, 
mặc dù cùng mức trị số HA 
: chức năng tim mạch có thể quan trọng hơn giảm trị số HA. 
Furberg et al. Ann Intern Med 2001 
THA và bệnh tim mạch: ngoài tác dụng hạ HA 
Khác biệt nào giữa các 
thuốc chẹn canxi? 
Kênh canxi và hệ Tim mạch 
▶ Có nhiều kênh calci hiện diện trong cơ thể. 
▶ Điều hòa HA và kênh Ca++ 
 : Khoảng 6 typ kênh calci 
: L-type 
 : T-type 
: N-type 
Đích chủ yếu của điều trị thuốc (CCB) 
Đặc điểm kênh các loại kênh Ca++ 
▶ Cần khử cực mạnh ( ngưỡng hoạt động cao) 
▶ Tác dụng kéo dài ( tốc độ hoạt hóa chậm) 
L-type 
T-type 
N-type 
▶ Gặp chủ yếu trong cơ và tế bào nội tiết 
▶ Bloc bởi các organic CCB (DHP, Phenylalkylamines, benzothiazepines) 
▶ Hoạt hóa với cường độ khử cực yếu. 
▶ Tạm thời (bất hoạt nhanh) 
▶ Đề kháng loại chẹn L-type và N- và P/Q-type 
▶ Cần khử cực mạnh để hoạt hóa 
▶ Đề kháng loại chẹn L-type 
 ▶ Tìm thấy ở TB thần kinh: khởi phát dẫn truyền TK 
▶ Bloc bởi các loại polypeptide toxins đặc hiệu. 
Chức năng chính của các kênh Ca++ 
Chức năng chính của kênh Ca++ typ L trong Tim mạch 
Sản sinh điện thế 
hoạt động 
 & dẫn truyền 
 (dẫn truyền 
Nhĩ –Thất ) 
Co thắt mạch máu 
Cặp đôi kích thích – 
Co bóp trong cơ tim 
Điều hòa hoạt động tạo nhịp 
Chức năng chính của kênh Ca++ typ T trong hệ tim mạch 
ƯƯ 
Tác dụng Ca++ trên cơ tim 
Phân nhóm chẹn kênh Calci 
Nhóm thuốc 
Chọn lọc 
 mô 
Thế hệ thứ 1 
Thế hệ thứ 2 
Thế hệ thứ 3 
Dihydropyridines 
Mạch máu > Nifedipine 
Cơ tim Nicardipine 
Nifedipine 
SR/GITS 
 Nicardipine SR 
Felodipine 
 Isradipine 
Nimodipine 
Nisoldipine 
Nitrendipine 
Amlodipine 
Lacidipine 
Cilnidipine 
 Lercarnidipine 
Benzothiazepines 
Mạch máu = Diltiazem 
Cơ tim 
Diltiazem SR 
Phenylalkylamines 
Mạch máu 
< Cơ tim 
Verapamil Verapamil SR 
 Gallopamil 
Thuốc chẹn kênh Canxi thế hệ thứ I 
▶ Chẹn kênh canxi phụ thuộc điện thế kiểu L 
: Thư giãn cơ trơn (dãn mạch) 
: Giảm co bóp và tần số tim. 
▶ Khởi kích dãn mạch, phản xạ qua trung gian thụ thể 
 gia tăng cường tính giao cảm 
 : kích thích tim gián tiếp 
: phối hợp các tác dụng phụ 
Tác dụng kinh điển của thuốc CCB thế hệ thứ I 
CCB 
Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 
Các thử nghiệm của thuốc CCB thế hệ thứ I 
Nifedipine may paradoxically exacerbate the frequency of angina pectoris!!! 
Am Heart J 1983;1066(4 pt 1):644-52 
Short acting nifedipine increases mortality in patients with CAD!!! 
 Circ 1995;92:1326-31 
Diltiazem associated with 63% increase in rate of MI in hypertensive pts!!! 
 J Am Geriatr Soc 1995;274:620-5 
Diltiazem increases the risk of ADHF and death in pts with post-MI 
 Circ 1991;83:52-60 
Vấn đề lâm sàng với thuốc CCB thế hệ I 
▶ Tác dụng nhanh và thời hạn ngắn với nhóm công thức 
 tác dụng ngắn 
 : Đưa đến sự hoạt hóa thần kinh nội tiết . 
 : Có thể có hại trong BMV và suy tim 
▶ Tăng cường tính giao cảm qua trung gian phản xạ 
 : Phản xạ nhịp nhanh 
 : Làm nặng thêm ĐTN, suy tim hoặc tăng nguy cơ tử vong. 
▶ Trộm máu vùng cơ tim không thiếu máu qua hệ tuần hoàn phụ. 
 : Các tiểu ĐM bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi CCB hơn các ĐM 
 vành thượng tâm mạc lớn hơn. 
Thuốc CCB thế hệ thứ II và thứ III 
▶ Khởi đầu chậm hơn và thời hạn tác dụng kéo dài hơn. 
▶ Ít làm tăng hoạt cường tính giao cảm 
 : giảm phản xạ nhịp nhanh 
 ▶ Giảm tác dụng âm tính co bóp tim. 
▶ Tác dụng tim mạch có lợi ngoài tác dụng hạ HA 
 : goi là tác dụng “chống vữa xơ ĐM” của thuốc chẹn Ca++ 
Tạo nên 
sự sản sinh 
NO nội mạc 
Hoạt tính chống 
Oxid hóa lipid 
}} 
Tái cấu trúc 
của màng 
tế bào VXĐM 
Thuốc chẹn Canxi 
thế hệ thứ 2 hoặc 
thứ 3 
Ức chế sự di trú 
và tân sinh 
của TBCT 
Bảo vệ tế bào 
 nội mạc 
Điều hòa 
chuyển hóa 
TBCT nội mạc 
Tác dụng chống VX của CCB thế hệ thứ II và III 
 Đơn bào 
Nội mạc tổn thương 
Đại thực bào 
Tế bào bọt 
lipid 
Tiểu cầu 
Mãng vữa 
Oxidative 
stress 1 
2 
3 
Tế bào cơ trơn 
4 
5 
Gaviraghi et al., 1998 
Cơ chế chống xơ vữa động mạch 
CCB 
Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 
 Chức năng nội mạc và CCB: sinh học NO 
Tăng sinh / Phát triển Tế bào cơ trơn và CCBs 
CCB 
Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 
Tác dụng chống oxid hóa và CCB 
CCB 
CCB ức chế sự lan truyền gốc tự do giữa 2 lớp lipid 
Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 
CAD and CCB: CAMELOT Study 
▶ To evaluate the effect of antihypertensive agents on CV 
 events in patients with CAD and normal BP 
: CCB (Amlodipine) or ACEI (Enalapril) vs. Placebo 
▶ 1991 patients with documented CAD and DBP < 100 mmHg 
▶ Study endpoints 
 : Incidence of CV events (CV death, MI, cardiac arrest, 
coronary revascularization, hospitalization) 
: Anti-atherosclerotic effects measured by IVUS 
Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217-25 
CAD and CCB: CAMELOT Study 
Placebo 
 Enalapril 
 Amlodipine 
Months 
Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217-25 
Changes of Percent Atheroma Volume: CAMELOT 
All randomized patients (n=274) Patients with BP > mean (n=136) 
Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217-25 
Tác dụng chống oxid hóa: giảm oxidative stress 
của Lercanidipine 
Martinez M.L.L. et al.: J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 117-122 
Liều hàng ngày của Zadenip 
0.4 
0.3 
0.2 
0.1 
0.0 
A
ct
iv
e
 M
M
P
-9
 (
a
rb
it
ra
ry
 u
n
it
s)
NT 0 mg 20 mg 0 mg 20 mg 
# 
* 
# 
* 
THA THA + ĐTĐ 
# p = 0.022 and 
 p = 0.047 vs NT 
•p = 0.047 and 
 p = 0.010 vs 0 mg 
Tác dụng lên C-RP của Lercanidipine 
Shurtz-Swirski R. et al.: Harefuah 2006; 145: 895-9, 942 
4 
3.5 
3 
2.5 
2 
1.5 
1 
0.5 
0 
C
R
P
 (
m
g
/L
) 
Chứng THA không 
điều trị 
Sau 1 tháng 
điều trị 
Sau 2 tháng 
 điều trị 
1.5 
3.91 
3.04 
1.67 
Cứng mạch và Bệnh mạch vành 
cm/s 
 CAD (n=547) 1600 
1500 
1400 
1300 
1200 
1100 
1000 
900 
No CAD (n=256) 
hfPWV baPWV 
▶ Heart-femoral pulse wave velocity 
 : significantly correlated with CAD 
 : 1033.0±247.4 vs. 930.0±212.3 
 cm/s (p<0.001) 
▶ Brachial-ankle PWV 
 : significantly associated with CAD 
: 1542.0±340.4 vs. 1463.6±288.1 
 cm/s (p<0.001) 
CNUH data, 2006 Korean Society of Internal Medicine, 2007 TCT-Asia 
So sánh mức giảm cứng mạch/các thuốc hạ HA 
Mackenzie L. S. et al. Hypertension 2009; 54: 409-413 
A
u
g
m
e
n
ta
ti
o
n
 i
n
d
e
x
, 
%
Perindopril 
4.0 mg o.d. 
Bendrofluazide 
2.5 mg o.d. 
Atenolol 
50.0 mg o.d. 
Lercanidipine 
10.0 mg o.d. 
19 ± 3* 
34 ± 2* 
24 ± 3 
20 ± 4 
*p < 0.05 
40 
35 
30 
25 
20 
15 
10 
5 
0 
Hệ số phân chia màng của một số loại thuốc chẹn kênh Calci 
Lercanidipine Lacidipine Amlodipine Nitrendipine Isradipine Nimodipine 
0 
10 
20 
100 
150 
200 
250 
300 
Data from L. Herbette (Connecticut Univ.) 
Kp (mem) DATA / 1000 
Chỉ số Đáy / Đỉnh 
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
0 Hours after dosing 24 
Đỉnh 
Đáy 
Blood 
Pressure 
Change 
mmHg 
Placebo 
THUỐC 
Sự khác nhau giữa các loại thuốc hạ HA 
Trough-to-peak ratio – Vs other calcium antagonists 
Macchiarulo C. et al.: Curr Ther Res Clin Exp 2001; 62: 236-253 
0.9 
0.8 
0.7 
0.6 
0.5 
0.4 
0.3 
0.2 
0.1 
0 
T
/P
 r
a
it
o
Felodipine Verapamil 
SR 
Nifedipine 
SR 
Amlodipine Nifedipine 
GITS 
Lercanidipine 
0.5 
0.58 
0.72 0.73 
0.85 0.83 
20 
40 
60 
80 
100 
0 
66% 
62% 
59% 
A
m
lo
d
ip
in
e
 1
0
m
g
76% 
N
if
e
d
ip
in
e
 G
IT
S
3
0
 m
g
L
a
c
id
ip
in
e
 4
m
g
F
e
lo
d
ip
in
e
 5
m
g
81% 
77% 
L
e
rc
a
n
id
ip
in
e
 1
0
m
g
A
d
u
lt
L
e
rc
a
n
id
ip
in
e
 1
0
m
g
e
ld
e
rl
y
Chỉ số đáy /đỉnh 
Zanchetti A.: Clin Cardiol 2003; 26 (Suppl II): 17-20 
Chỉ số êm dịu (SI) / tác dụng hạ HA 
Parati G. et al.: J Hypertens 1998; 16: 1685-1691 
0 
-5 
-10 
-15 
B
P
 (
m
m
H
g
) 
Hours after dosing 
12 16 20 24 8 4 0 
S.I. = 
Mean BP hourly reductions (∆H) 
Standard deviation of mean (SD∆H) 
Tỷ lệ đáy đỉnh và chỉ số êm dịu của Lercanidipine 
Biến số Tâm thu Tâm trương 
Tỷ lệ đáy đỉnh T/P 0,61 0,52 
Chỉ số êm dịu: SI 0,79 0,57 
T/d của Lercanidipine trên vọt HA sáng sớm ( 
morning surge) và đảo ngược HA 
67.3% 
70 
60 
46.2% 
 50 
 36.5% 
 40 
Trước dùng thuốc 
Sau dùng thuốc 
30 
20 11.5% 
10 
0 
Vọt HA sáng sớm Đảo ngược HA 
160 
140 
120 
100 
80 
60 
40 
B
lo
o
d
 p
re
ss
u
re
 (
m
m
H
g
) 
24-h SBP 24-h DBP D SBP D DBP N SBP N DBP 
Placebo Amlodipine Lercanidipine 
* p < 0.01 vs placebo 
So sánh hiệu quả vs Amlodipine 
Daytime and night-time reduction 
De Giorgio L.A. et al.: Current Therapeutic Research 1999; 60: 511-520 
Sự tuân thủ điều trị/các thuốc hạ HA 
Veronesi M. et al.: Vascular Health and Risk Management 2007; 3: 999-1005 
70 
60 
50 
40 
30 
20 
10 
0 
R
a
te
 o
f 
p
e
rs
is
te
n
ce
 (
%
)ơ
Diuretic 
† p < 0.05 vs CCBs 
* p < 0.01 vs CCBs and -blockers, p < 0.01 vs diuretics 
-blockers CCBs Ler ACEI ARBs 
Sự tuân thủ điều trị lâu dài/các thuốc hạ HA 
Simons L.A. et al.: Health Care 2008; 188: 224-227 
25 
20 
15 
10 
5 
0 
%
 o
f 
p
a
ti
e
n
ts
Nifedipine 
* p < 0.001 vs lercanidipine 
Felodipine Amlodipine Lercanidipine 
So sánh tác dụng phụ /các loại Canxi khác 
Barrios V. et al: Journal of Hypertension 2006; 24 (Suppl 4): P11.140 
Lercanidipine 
Other DHPs 
Phù 
70 
60 
50 
40 
30 
20 
10 
0 
%
 o
f 
p
a
ti
e
n
ts
Nề Phường mặt Nhức đầu 
39.7 
57.3 
25.7 
44.1 
26.5 
45 
25.4 
41.6 
p < 0.001 for all vs lercanidipine 
Khuyến cáo nói gì? 
So sánh mục tiêu điều trị qua các 
khuyến cáo và các thuốc lựa chọn 
TL: James PA et al. 2014 JNC – 
JAMA 10. 2013. 284427 
SO SÁNH CÁC HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ THA / NGƯỜI LỚN 
Bước 4 
> 55 tuổi hoặc da 
đen Châu Phi hoặc 
nguồn gốc gia đình 
Caribbean bất kể 
tuổi 
< 55 tuổi 
C2 
A 
A + C2 
A + C + D 
THA kháng trị 
A + C + D + xem xét thêm lợi tiểu 
khác 3, 4 hoặc chẹn beta, chẹn 
anpha 5 
Tham khảo chuyên gia 
Bước 1 
Bước 2 
Bước 3 
A – Ức chế men chuyển 
hoặc chẹn thụ thể AG II giá 
thành thấp1 
C – Chẹn kênh canxi 
D – Lợi tiểu như nhóm 
Thiazide 
(1) Choose a low-cost ARB. (2) A CCB is preferred but consider a thiazide-like 
diuretic if a CCB is not tolerated or the person has oedema, evidence of heart failure 
or a high risk of heart failure. (3) Consider a low dose of spironolactone4 or higher 
doses of a thiazide-like diuretic. (4) At the time of publication (August 2011), 
spironolactone did not have a UK marketing authorisation for this indication. Informed 
consent should be obtained and documented. (5) Consider an alpha- or beta-blocker 
if further diuretic therapy is not tolerated, or is contraindicated or ineffective. 
BHS, 2011 
www.nice.org.uk/CG127NICE
guideline 
 Điều trị THA ở bệnh tim thiếu máu theo 
 Hội THA Canada (CHEP 2015) 
• Caution should be exercised when combining a non DHP-CCB and a beta-blocker 
• If abnormal systolic left ventricular function: avoid non DHP-CCB (Verapamil or 
Diltiazem) 
• Dual therapy with an ACEI and an ARB are not recommended in the absence of 
refractory heart failure 
• The combination of an ACEi and CCB is preferred 
1. Beta-blocker 
2. Long-acting CCB 
Stable 
angina 
ACEI are recommended for most patients with 
established CAD* 
ARBs are not inferior to ACEI in IHD 
Short-acting 
nifedipine 
*Those at low risk with well controlled risk factors may not benefit from ACEI therapy 
46 
Thay đổi lối sống 
Điều trị thuốc 
Tăng HA độ I Tăng HA độ II, III Tăng HA có chỉ định 
điều trị bắt buộc 
 Bệnh thận mạn: ƯCMC/CTTA 
 ĐTĐ: ƯCMC/CTTA 
 Bệnh mạch vành: BB + ƯCMC/ 
CTTA, CKCa 
 Suy tim: ƯCMC/CTTA + BB, 
 Lợi tiểu , kháng aldosterone 
 Đột quị: ƯCMC/CTTA, lợi tiểu 
Lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, BB * 
Phối hợp 2 thuốc khi HATThu > 20 mmHg hoặc HATTr > 
10 mmHg trên mức mục tiêu ** 
Phối hợp 3 thuốc 
Ưu tiên ƯCMC/CTTA + lợi tiểu + CKCa 
Phối hợp 4 thuốc, xem xét thêm chẹn beta, 
kháng aldosterone hay nhóm khác 
Tham khảo chuyên gia về 
THA, điều trị can thiệp 
Khuyến Cáo 
VSH/VNHA 2015 
Medical Education & Information – for all Media, all Disciplines, from all over the World 
Powered by 
2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 
The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) - J Hypertension 2013;31:1281-1357 
Khuyến Cáo Xem xét thêm 
Xem xét chẹn kênh canxi và 
ƯCMC trong VX động mạch 
cảnh (IIa,B) 
• Hiệu qủa làm chậm tiến 
trình xơ vữa hơn lợi tiểu , 
chẹn bêta 
Tất cả các thuốc hạ áp đều 
được xem xét cho THA với 
PWV >10 m/s (IIa,C) 
• Hạ HA <140/90 mmHg 
(IIa,C) 
Điều trị thuốc trong THA có đích HA 
<140/90 mmHg (I,A) 
• Bệnh nhân với PAD có nguy cơ cao 
NMCT, đột quỵ suy tim tử vong tim mạch 
Xem xét chẹn bêta để điều trị THA với 
bệnh động mạch ngoại vi (IIa,A) 
• Cần theo dõi cẩn thận 
• Dùng chẹn bêta không làm nặng triệu 
chứng bệnh động mạch ngoại vi (IIa, A) 
Điều trị THA ở người có xơ vữa , xơ cứng động mạch 
và bệnh động mạch ngoại vi (PAD) 
VSH/VNHA 2014 
Khuyến Cáo VSH/VNHA 2015 
Change in 2016 Recommendation: 
 Hypertension in CAD 
Prior recommendation: 
 For patients with stable angina, β-blockers are preferred 
as initial therapy. CCBs may also be used. 
New recommendation: 
 For patients with hypertension and stable angina pectoris 
but without prior HF, MI or coronary artery bypass 
surgery, either a beta blocker or a calcium channel 
blocker can be used as initial therapy. 
32 
2016 
1. Các loại thuốc chẹn kênh Canxi tác dụng không giống 
nhau. 
2. Thuốc chẹn kênh Canxi thế hệ thứ II và thứ III, tác 
dụng kéo dài có lợi hơn. 
3. Vai trò thuốc chẹn Ca được xác định trong THA và 
ĐTN do có tác dụng chống vữa xơ động mạch. 
4. Đặc biệt thuốc chẹn canxi thế hệ mới Lercanidipine 
 ( Zadenip) có nhiều ưu điểm vượt trội do ngoài tác 
dụng bảo vệ động mạch và cải thiện các chỉ số HA tốt 
hơn như chỉ số đáy/đỉnh, chỉ số êm dịu, vọt sáng 
sớm./. 
KẾT LUẬN 
 Chân thành cám ơn 
Hẹn gặp lại Hội nghị TM miềnTrung -Tây nguyên lần thứ IX 
14-17/7/2017, Tuy hòa, Phú Yên