Cập nhật điều trị suy tim mạn bằng thuốc - Hồ Huỳnh Quang Trí

Cập nhật điều trị 
suy tim mạn bằng thuốc 
TS Hồ Huỳnh Quang Trí 
Viện Tim TP HCM 
2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment 
of acute and chronic heart failure 
McMurray Heart 1999 
Giảm tử vong bởi thuốc ƯCMC và thuốc chẹn  
trong các TNLS điều trị suy tim tâm thu mạn 
11.9 15.6 7.8 12.4 
0 
2 
4 
6 
8 
10 
12 
14 
16 
% tử vong sau 1 năm 
SOLVD (1991) 
diuretic 
digoxin 
diuretic 
digoxin 
ACE-I 
diuretic 
digoxin 
ACE-I 
diuretic 
digoxin 
ACE-I + β-blocker 
CIBIS II 
MERIT-HF 
(1999) 
Khuyến cáo chung về thuốc chẹn  trong suy tim 
 Trừ khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp thuốc, 
một thuốc chẹn  (bisoprolol, metoprolol succinate, 
carvedilol, nebivolol) được khuyến cáo dùng cho tất cả 
bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, ổn định, có triệu chứng 
nhằm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim. 
ESC 2016, ACCF/AHA 2013 
Bệnh nhân nào cần được điều trị bằng thuốc chẹn ? 
• PSTM ≤ 40%. 
• Triệu chứng suy tim từ nhẹ đến nặng (NYHA II-IV) (Bệnh nhân 
RLCN thất trái không triệu chứng sau NMCT cũng có chỉ định 
dùng thuốc chẹn ). 
• Đang dùng liều tối ưu một thuốc ƯCMC/chẹn thụ thể 
angiotensin (và thuốc kháng aldosterone nếu có chỉ định). 
• Tình trạng lâm sàng ổn định (không phải tăng liều lợi tiểu 
hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng gần đây). 
ESC 2016, ACCF/AHA 2013 
Các chống chỉ định 
• Hen phế quản (Bệnh phổi mạn tắc nghẽn không phải là 
chống chỉ định). 
• Bloc nhĩ-thất độ II hoặc III, hội chứng nút xoang bệnh (nếu 
không có máy tạo nhịp), nhịp xoang chậm có triệu chứng. 
ESC 2016, ACCF/AHA 2013 
Dùng thuốc chẹn  trong suy tim như thế nào? 
Bắt đầu bằng liều thấp: 
• Liều đầu: bisoprolol 1,25 mg/ngày, metoprolol CR/XL 12,5 mg/ngày, 
carvedilol 3,125 mg x 2/ngày, nebivolol 1,25 mg/ngày. 
Điều chỉnh tăng liều chậm: 
• Hẹn bệnh nhân tái khám mỗi 2-4 tuần để điều chỉnh liều. Không tăng 
liều nếu có dấu hiệu suy tim tăng nặng, hạ HA có triệu chứng (choáng 
váng) hoặc mạch quá chậm (< 50/phút). 
• Nếu không có các vấn đề trên, tăng gấp đôi liều thuốc mỗi lần tái 
khám cho đến khi đạt liều đích (bisoprolol 10 mg/ngày, metoprolol 
CR/XL 200 mg/ngày, carvedilol 25-50 mg x 2/ngày, nebivolol 10 
mg/ngày) hoặc liều tối đa bệnh nhân dung nạp được. 
ESC 2016, ACCF/AHA 2013 
• Bệnh nhân không có quá tải tuần hoàn (phù, ran ẩm đáy phổi). 
• Bệnh nhân không có hạ HA (HA tâm thu < 90 mm Hg). 
• Bệnh nhân không có suy thận nặng (creatinin/HT > 2,8 mg/dl), 
không có rối loạn chức năng thận tiến triển (creatinin/HT  > 0,5 
mg/dl trong vòng 2 tuần). 
• Bệnh nhân không phải nhập viện vì suy tim tăng nặng, không phải 
truyền thuốc tăng co bóp hoặc thuốc dãn mạch đường TM trong 
vòng 1 tuần trước. 
Điều kiện dùng thuốc chẹn  
trong các nghiên cứu điều trị suy tim mạn 
(CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS) 
Tóm tắt về liệu pháp chẹn bêta trong suy tim 
Đối tượng: 
• Suy tim tâm thu mạn 
• NYHA II IV 
• Tình trạng lâm sàng ổn định /Điều trị bằng ƯCMC (± lợi tiểu) 
Thuốc: 
• Bisoprolol 
• Metoprolol succinate 
• Carvedilol 
• Nebivolol (Châu Âu) 
Cách dùng: 
• Start low & go slow 
Pitt B et al. N Eng J Med 1999;341:709-717. 
RR = 0.70; P < 0.001 
Months 
S
u
rv
iv
a
l 
(%
) 
36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 
1.00 
.90 
.80 
.70 
.60 
.50 
0 
Spironolactone 
Placebo 
Thuốc kháng aldosterone trong điều trị suy tim 
Nghiên cứu RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) 
Theo dõi trung bình: 24 tháng (nghiên cứu được ngưng trước thời hạn dự kiến) 
1663 BN suy tim NYHA III-IV, EF ≤ 35%, đang điều trị bằng thuốc ƯCMC 
Khuyến cáo chung về thuốc kháng aldosterone 
trong điều trị suy tim 
 Một thuốc kháng aldosterone được khuyến cáo dùng cho những 
bệnh nhân suy tim tâm thu mạn vẫn còn triệu chứng dù đã được 
điều trị bằng một thuốc ƯCMC và một thuốc chẹn , nhằm giảm 
nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim (class I, MCC A). 
ESC 2016, ACCF/AHA 2013 
Thuốc kháng aldosterone 
Điều kiện dùng trong suy tim 
• Creatinin/HT ≤ 2,5 mg/dl ở nam và ≤ 2,0 mg/dl ở nữ, hoặc eGFR 
> 30 ml/min/1,73 m2. 
• K/máu < 5,0 mmol/l. 
• Không dùng chung với viên bổ sung K hoặc lợi tiểu giữ K 
(amiloride, triamterene). 
• Không dùng eplerenone chung với các thuốc ức chế CYP3A4 
mạnh (ketoconazole, itraconazole, nefazodone, clarithromycin, 
telithromycin, ritonavir, nelfinavir). 
• Thận trọng khi phối hợp với thuốc KVKS. 
ESC 2016, ACCF/AHA 2013 
0 6 12 18 24 30 
40 
30 
20 
10 
0 
18% 
Placebo 
Ivabradine 
HR = 0.82 (0.75–0.90) 
P < 0.0001 
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29. 
Months 
Tử
 v
o
n
g 
ti
m
 m
ạc
h
 h
o
ặc
 n
h
ập
 v
iệ
n
 v
ì s
u
y 
ti
m
Ivabradine trong điều trị suy tim 
Nghiên cứu SHIFT 
6558 bệnh nhân suy tim NYHA II-IV, EF ≤35%, nhịp xoang với TST ≥70/min 
Suy giảm chức năng tâm thu thất trái dẫn đến hoạt hóa 
3 hệ thống thần kinh-hormone quan trọng 
Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; 
Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; 
Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–371; 
Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85 
Ang=angiotensin; AT1R=angiotensin II type 1 receptor; 
HF=heart failure; NPs=natriuretic peptides; NPRs=natriuretic 
peptide receptors; RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system 
Sympathetic 
nervous system 
Renin angiotensin 
aldosterone system 
Vasoconstriction 
Blood pressure 
Sympathetic tone 
Aldosterone 
Hypertrophy 
Fibrosis 
Ang II AT1R 
HF SYMPTOMS & 
PROGRESSION 
Natriuretic peptide 
system 
Vasodilation 
Blood pressure 
Sympathetic tone 
Natriuresis/diuresis 
Vasopressin 
Aldosterone 
Fibrosis 
Hypertrophy 
NPRs NPs 
Epinephrine 
Norepinephrine 
α1, β1, β2 
receptors 
Vasoconstriction 
RAAS activity 
Vasopressin 
Heart rate 
Contractility 
ANP/BNP2 
Dãn mạch;  độ cứng động mạch4 
CNP 
(endothelium)3 
Các peptide bài Na niệu (natriuretic peptide – NP) 
có nhiều tác dụng có lợi trong suy tim 
 Trương lực giao cảm2 
 Vasopressin2 
 Nhu cầu muối và nước2 
 thải Na+/H2O
2 
 Aldosterone2 
 Renin2 
1. Forssmann et al. Arch Histol Cytol 1989;52 Suppl:293–315; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 
3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 
2012;9:e131–9; 5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 
6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Endocrinology 2003;144:2279–84; 
8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9. Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34; 
 Phì đại2,5–7 
 Tăng sinh fibroblast4,8,9 
ANP và BNP phóng thích từ tim và CNP phóng thích từ nội mô mạch máu1 
Hệ tuần hoàn2,3,4 
 Sức cản mạch hệ thống4 
 Áp lực động mạch phổi4 
 Áp lực mao mạch phổi4 
 Áp lực nhĩ phải4 
ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type 
natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; 
HF=heart failure 
Neprilysin bất hoạt hóa nhiều hoạt chất 
có ái lực khác nhau với enzym này 
Chuyển hóa peptide bài Na niệu và peptide vận mạch khác* bởi NEP1–9 
1. Erdos, Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Stephenson et al. Biochem 
J 1987;243:183–7; 4. Lang et al. Clin Sci 1992;82:619–23; 5. Kenny et al. Biochem J 1993;291:83–8; 6. Skidgel et al. 
Peptides 1984;5:769–76; 7. Abassi et al. Metabolism 1992;41:683–5; 8. Murphy et al. Br J Pharmacol 1994;113:137–42; 
9. Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109–17; 10. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 
2012;9:e131–9; 11. Richards et al. J Hypertens 1993;11:407–16; 12. Ferro et al. Circulation 1998;97:2323–30 
Ái lực 
với NEP 
ANP and CNP 
Endothelin 
Substance P 
Bradykinin 
Ang II 
Adrenomedullin 
Ang I 
NEP 
Chất chuyển hóa 
không có 
Hoạt tính 
Ý nghĩa thực hành của ức chế NEP 
 Cơ chất tác động của NEP có những 
hoạt tính sinh học đối nghịch nhau10 
 Tác dụng chung tùy thuộc vào tác 
dụng cộng gộp của ức chế NEP trên 
từng cơ chất10 
 Lợi ích của tăng hoạt tính peptide bài 
Na niệu bởi ức chế NEP có thể bị giảm 
đi do tăng Ang II lưu hành11 
 Khi ức chế NEP, nhất thiết phải ức chế 
đồng thời hệ RAA2,11,12 
*Not an exhaustive list of all neprilysin substrates; the most relevant substrates for cardiovascular physiology are listed 
BNP 
Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic 
peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; 
CNP=C-type natriuretic peptide; 
NEP=neprilysin; NP=natriuretic peptide; 
RAAS=renin angiotensin aldosterone system 
Neprilysin có ái lực cao với ANP và CNP, và ái lực thấp với BNP 
Atrial natriuretic peptide 
(ANP) 
H2N 
HOOC- 
C-type natriuretic peptide 
(CNP) 
HOOC- 
B-type natriuretic peptide 
(BNP) 
HOOC- 
 BNP ít bị phân hủy bởi neprilysin 
hơn so với ANP và CNP1,3 
 BNP giảm khi neprilysin và hệ RAA 
bị ức chế đồng thời1,2 
 Giảm BNP phản ánh sự cải thiện 
huyết động ở bệnh nhân suy tim4 
 Neprilysin không thủy phân 
NT-proBNP1 
 NT-proBNP là một dấu ấn sinh học 
hữu ích giúp đánh giá hiệu quả của 
liệu pháp ức chế neprilysin1 
1. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9 
2. Averkov et al. Presented at AHA Scientific Sessions, November 2010; 
3. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; 4. Solomon et al. Lancet 2012;380:1387–95 
 Neprilysin có ái lực cao với cả ANP lẫn CNP1,3 
 Ức chế neprilysin làm tăng các tác dụng của ANP và CNP,1 dẫn đến: 
– Dãn mạch 
– ↑ lợi niệu/bài Na niệu 
– ↓ tăng sinh 
– ↓ phì đại 
– ↓ Aldosterone 
– ↓ trương lực giao cảm 
– ↓ tiền tải tim 
– ↑ trữ máu ở tĩnh mạch 
ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; 
CNP=C-type natriuretic peptide; HFrEF=heart failure with reduced ejection 
fraction; NT-proBNP=N-terminal pro B-type natriuretic peptide; 
RAAS=renin angiotensin aldosterone system 
H2N 
H2N 
LCZ696: thuốc đầu tiên trong nhóm ARNI 
(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor) 
 LCZ696 là một thuốc mới vừa có tác dụng ức chế 
neprilysin vừa có tác dụng chẹn thụ thể AT1
1–3 
 LCZ696 là một phức hợp muối gồm hai nửa (với 
tỉ lệ mol 1:1) đều có hoạt tính:2,3 
– sacubitril (AHU377) – một tiền chất; được 
chuyển hóa tiếp thành chất ức chế neprilysin 
LBQ657, và 
– valsartan – một thuốc chẹn thụ thể AT1
1. Bloch, Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol 
2010;50:401–14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9 
ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; 
AT1=angiotensin II type 1 
Cấu trúc 3D của LCZ6962 
Dãn mạch 
 HA 
 Trương lực giao cảm 
 Aldosterone 
 Xơ hóa 
 Phì đại 
 Bài Na niệu/lợi tiểu 
Inactive 
fragments 
ANP, CNP và các 
peptide vận mạch khác* 
Thụ thể AT1 
Co mạch 
 HA 
 Trương lực giao cảm 
 Aldosterone 
 Xơ hóa 
 Phì đại 
Angiotensinogen 
(tổng hợp ở gan) 
Ang I 
Ang II 
Hệ RAA 
LCZ696 vừa ức chế NEP (qua LBQ657) 
và chẹn thụ thể AT1 (qua valsartan) 
Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; 
Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; 
Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85; 
Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 
Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6 
*Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, 
adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP 
Ang=angiotensin; ANP=atrial natriuretic peptide; AT1=angiotensin II type 1; BNP=B-type 
natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; NEP=neprilysin; RAAS=renin 
angiotensin aldosterone system 
LCZ696 
Sacubitril 
(AHU377; tiền chất) 
Ức chế 
Tăng cường 
LBQ657 
(Ức chế NEP) 
OH 
O 
HN 
O 
HO 
O 
Valsartan 
N 
NH 
N 
N 
N 
O 
OH 
O 
• Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá liệu LCZ696 có hiệu quả cao hơn 
enalapril trong giảm tử vong do nguyên nhân tim mạch/nhập viện vì 
suy tim ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn hay không. 
N Engl J Med 2014;371:993-1004. 
Randomization 
n=8442 
PARADIGM-HF: Thiết kế nghiên cứu 
*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for 
those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; †200 mg TDD; ‡400 mg TDD; §20 mg TDD. 
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25; 
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077. 
2 Weeks 1–2 Weeks 2–4 Weeks 
Single-blind active 
run-in period 
Double-blind 
Treatment period 
On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs) 
Median of 27 months’ follow-up 
LCZ696 
200 mg BID‡ 
LCZ696 
100 mg BID† 
Enalapril 
10 mg BID* 
Enalapril 10 mg BID§ 
LCZ696 200 mg BID‡ 
PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn chọn bệnh 
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73 
 Suy tim mạn NYHA II–IV với EF ≤40%* 
 Tăng BNP (hoặc NT-proBNP) như sau: 
• ≥150 (hoặc ≥600 pg/mL), hoặc 
• ≥100 (hoặc ≥400 pg/mL) và nhập viện vì suy tim tâm thu trong 12 tháng trước 
 ≥4 tuần ổn định với điều trị bằng một thuốc ƯCMC hoặc chẹn thụ thể angiotensin#, 
và một thuốc chẹn β 
 Thuốc đối kháng aldosterone phải được xem xét dùng cho tất cả bệnh nhân (điều trị 
với một liều ổn định ≥4 tuần, nếu có dùng) 
*Mức EF sau đó đã được giảm xuống ≤35% theo một điều chỉnh trong qui trình chọn bệnh 
#Liều tương ứng với enalapril ≥10 mg/ngày 
PARADIGM-HF: Tiêu chuẩn loại trừ 
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73 
 Tiền sử phù mạch 
 eGFR <30 mL/min/1.73 m
2
 lúc tầm soát, chấm dứt run-in enalapril hoặc phân ngẫu nhiên, 
hoặc giảm >35% eGFR giữa thời điểm tầm soát và chấm dứt run-in enalapril hoặc giữa 
thời điểm tầm soát và phân ngẫu nhiên 
 K/huyết thanh >5.2 mmol/L lúc tầm soát HOẶC >5.4 mmol/L lúc chấm dứt run-in enalapril 
hoặc lúc chấm dứt run-in LCZ696 
 Buộc phải điều trị bằng cả ƯCMC lẫn chẹn thụ thể angiotensin 
 Tụt HA có triệu chứng, HATT <100 mmHg lúc tầm soát, HOẶC HATT <95 mmHg lúc 
chấm dứt run-in enalapril hoặc lúc phân ngẫu nhiên 
 Hiện đang suy tim cấp mất bù 
 Tiền sử bệnh phổi nặng 
 Hội chứng mạch vành cấp, đột quị, TIA, phẫu thuật tim mạch lớn, can thiệp mạch vành 
hoặc mạch cảnh qua da trong vòng 3 tháng trước 
PARADIGM-HF: Các tiêu chí đánh giá 
• TCĐG chính: chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì 
suy tim. 
• TCĐG tính an toàn: các biến cố ngoại ý nặng, tăng K/máu, tụt 
HA có triệu chứng, tăng creatinine/huyết thanh, phù mạch. 
Characteristic* 
LCZ696 
(n=4187) 
Enalapril 
(n=4212) 
Age, years 63.8 ± 11.5 63.8 ± 11.3 
Women, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6) 
Ischemic cardiomyopathy, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1) 
LV ejection fraction, % 29.6 ± 6.1 29.4 ± 6.3 
NYHA functional class, n (%) 
II 
III 
2998 (71.6) 
969 (23.1) 
2921 (69.3) 
1049 (24.9) 
SBP, mmHg 122 ± 15 121 ± 15 
Heart rate, beats/min 72 ± 12 73 ± 12 
NT pro-BNP, pg/mL (IQR) 1631 (885–3154) 1594 (886–3305) 
BNP, pg/mL (IQR) 255 (155–474) 251 (153–465) 
History of diabetes, n (%) 1451 (34.7) 1456 (34.6) 
Treatments at randomization, n (%) 
Diuretics 3363 (80.3) 3375 (80.1) 
Digitalis 1223 (29.2) 1316 (31.2) 
β-blockers 3899 (93.1) 3912 (92.9) 
Mineralocorticoid antagonists 2271 (54.2) 2400 (57.0) 
ICD 623 (14.9) 620 (14.7) 
CRT 292 (7.0) 282 (6.7) 
PARADIGM-HF: Tóm tắt các đặc điểm ban đầu 
*mean ± standard deviation, unless stated 
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077. 
Các TCĐG tính an toàn 
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077. 
• Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group stopped their study medication 
because of an AE (10.7 vs 12.3%, p=0.03) 
Event, n (%) 
LCZ696 
(n=4187) 
Enalapril 
(n=4212) p-value‡ 
Hypotension 
Symptomatic 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001 
Symptomatic with SBP <90 mmHg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001 
Elevated serum creatinine 
≥2.5 mg/dL 139 (3.3) 188 (4.5) 0.007 
≥3.0 mg/dL 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10 
Elevated serum potassium 
>5.5 mmol/L 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15 
>6.0 mmol/L 181 (4.3) 236 (5.6) 0.007 
Cough 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001 
Angioedema (adjudicated by a blinded expert committee) 
No treatment or use of antihistamines only 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19 
Catecholamines or glucocorticoids without hospitalization 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52 
Hospitalized without airway compromise 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31 
Airway compromise 0 0 --- 
TÓM TẮT 
• Ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn, thuốc ƯCMC (chẹn thụ thể 
angiotensin), thuốc chẹn  và thuốc kháng aldosterone vẫn là 
nền tảng của điều trị nội khoa bằng thuốc. 
• + ivabradine: Bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, EF ≤ 35%, nhịp 
xoang và TST ≥ 70/phút. 
• + lợi tiểu nếu có biểu hiện sung huyết (phổi hoặc hệ thống). 
• Sacubitril/valsartan thay thế ƯCMC nếu bệnh nhân dung nạp 
ƯCMC và vẫn còn triệu chứng dù đã dùng ƯCMC đủ liều.