Mô hình hóa tương đồng và ứng dụng trong thiết kế thuốc

 ISSN: 1859-2171 
e-ISSN: 2615-9562 
TNU Journal of Science and Technology 202(09): 173 - 184 
 Email: jst@tnu.edu.vn 173 
MÔ HÌNH HÓA TƯƠNG ĐỒNG VÀ ỨNG DỤNG TRONG THIẾT KẾ THUỐC 
Lê Anh Vũ1,*, Phan Thị Cẩm Quyên2, Nguyễn Thúy Hương1 
1Trường Đại học Bách Khoa TP. HCM, 
2Trung tâm Giống Kiên Giang 
TÓM TẮT 
Trong nhiều thập kỷ qua, mô hình hóa tương đồng đã trở thành công cụ phổ biến để mô hình hóa 
cấu trúc ba chiều (3D) giả thuyết của các protein quan tâm. Mục đích của quá trình này là để tạo ra 
cấu trúc 3D của các protein mà cấu trúc vẫn chưa được xác định bằng các phương pháp thực 
nghiệm. Cơ sở cho mô hình hóa tương đồng dựa trên sự quan sát rằng các homolog protein với 
chuỗi acid amin tương tự sẽ có cấu trúc 3D giống nhau. Mô hình hóa tương đồng sử dụng các 
phương pháp dựa trên máy tính (in silico) để tạo ra các mô hình cấu trúc 3D cho protein mục tiêu 
dựa trên một protein khuôn mẫu. Cách gấp cuộn của mô hình được tạo ra dựa trên sự tương ứng 
giữa mô-típ cấu trúc của protein khuôn mẫu và mục tiêu. Mô hình hóa tương đồng hiện đang là 
phương pháp đáng tin cậy nhất bên cạnh các phương pháp thực nghiệm để tạo ra mô hình chất 
lượng cho nhiều ứng dụng khác nhau trong thiết kế thuốc. Cho đến nay, mô hình hóa tương đồng 
đã được sử dụng thành công trong xác định phân tử khởi nguồn bằng docking phân tử, để đề xuất 
cơ chế tương tác giữa thụ thể - phối tử, để tạo điều kiện cho các thí nghiệm gây đột biến và để làm 
cơ sở cho tối ưu hóa các phối tử tiềm năng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi báo cáo những 
phát triển hiện tại trong lĩnh vực này, thảo luận về những hạn chế của mô hình hóa tương đồng và 
giới thiệu các ứng dụng mới nhất của kỹ thuật này vào quy trình thiết kế thuốc hiện đại. 
Từ khóa: công nghệ sinh học; cấu trúc protein; thiết kế thuốc; mô hình hóa tương đồng; thiết kế 
thuốc dựa trên cấu trúc. 
Ngày nhận bài: 17/5/2019; Ngày hoàn thiện: 21/7/2019; Ngày đăng: 27/7/2019 
HOMOLOGY MODELING AND ITS APPLICATIONS TO DRUG DESIGN 
Le Anh Vu
1,*
, Phan Thi Cam Quyen
2
, Nguyen Thuy Huong
1 
1Ho Chi Minh City University of Technology, 
2KienGiang Seed Research Center 
ABSTRACT 
In the last decades, homology modeling has become a popular tool to build hypothetical three-
dimensional (3D) structures of interested proteins. The aim of this process is to model 3D structure 
of proteins that have not been structured from experimental methods. The basis for homology 
modeling is based on the observation that homolog proteins with similar amino acid sequences 
will have the same 3D structure. Homology modeling uses computer-based methods (in silico) to 
create 3D structures of target protein based on a template protein. The folding pattern of the model 
is created based on the correspondence between the structural motif of template and target 
proteins. Homology modeling is currently the most reliable method besides experimental methods 
to create quality models for many different applications in drug design. Homology modeling so far 
has been successfully used to identify lead molecule by molecular docking, to propose ligand-
receptor interactions, to facilitate mutagenesis experiments, and to guide optimization of potential 
ligands. In this review, we report current developments in this area, discuss the limitations of 
homology modeling, and address the latest applications of this technique to the mordern drug 
design. 
Keywords: biotechnology; protein structure; drug design; homology modeling; structure based 
drug design. 
Received: 17/5/2019; Revised: 21/7/2019; Published: 27/7/2019 
* Corresponding author. Email: lavu68@gmail.com 
Lê Anh Vũ và Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐHTN 202(09): 173 - 184 
 Email: jst@tnu.edu.vn 174 
1. Giới thiệu 
Hiện nay, sự phát triển của các kỹ thuật phân 
tích cấu trúc như tinh thể học tia X và phổ 
cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đã cải thiện 
quá trình xác định cấu trúc lập thể (3D) của 
protein [1]. Tuy nhiên, những kỹ thuật này 
hiện vẫn khó có thể được áp dụng cho toàn bộ 
các protein vì nhiều lý do. Cụ thể, kỹ thuật 
NMR thường chỉ được áp dụng với các 
protein có kích thước phân tử nhỏ. Trong 
trường hợp sử dụng tinh thể học tia X, phân 
tử protein nên được phân tích dưới dạng kết 
tinh. Bên cạnh đó, một nhược điểm nữa của 
các kỹ thuật này là tốn nhiều thời gian và chi 
phí nghiên cứu. Điều này đã dẫn đến khó 
khăn trong việc xác định cấu trúc protein với 
độ phân giải cao, đặc biệt là đối với các 
protein màng, do những khó khăn trong quá 
trình tinh chế và kết tinh các protein đó so với 
các protein hòa tan khác [2]. Vì protein màng 
chiếm tỷ lệ quan trọng trong các mục tiêu 
thuốc, những tiến bộ trong việc xác định cấu 
trúc các protein này dự kiến sẽ đẩy nhanh quá 
trình thiết kế thuốc. Gần đây, việc dự đoán 
cấu trúc 3D của protein sử dụng các công cụ 
in silico đã được phát triển [3]. 
Mô hình hóa tương đồng là một trong những 
phương pháp dự đoán cấu trúc in silico được 
sử dụng để xác định cấu trúc 3D của protein 
từ trình tự acid amin của nó dựa trên một 
khuôn mẫu đã biết. Cơ sở cho mô hình hóa 
tương đồng dựa trên hai luận điểm chính. Đầu 
tiên, cấu trúc 3D của protein được xác định 
bởi trình tự acid amin của nó. Thứ hai, cấu 
trúc của protein được bảo tồn nhiều hơn và sự 
thay đổi thường xảy ra với tốc độ chậm hơn 
nhiều so với trình tự acid amin trong quá trình 
tiến hóa. Kết quả là các trình tự tương đồng 
thường gấp cuộn thành các cấu trúc tương tự 
nhau và thậm chí các trình tự có mức liên 
quan thấp vẫn có thể có cấu trúc 3D tương tự 
[4]. Do đó, mô hình hóa tương đồng đã được 
sử dụng để mô phỏng các cấu trúc 3D với độ 
chính xác cao [1]. Ngoài ra, kỹ thuật này còn 
có ưu điểm là cần ít thời gian và chi phí thấp 
hơn so với các phương pháp truyền thống. 
Điều này đã làm thay đổi cách thức tiến hành 
docking và thúc đẩy ứng dụng của sàng lọc ảo 
dựa trên cấu trúc trong quy trình thiết kế 
thuốc hiện đại [5]. Đã có đề xuất rằng các mô 
hình được xây dựng trên khuôn mẫu có mức 
độ tương đồng >50% là đủ chính xác cho mục 
đích thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc [6]. Vì 
thuốc thể hiện hoạt tính khi tương tác với các 
thụ thể trong đó chủ yếu là protein, mô hình hóa 
tương đồng có nhiều ứng dụng trong quá trình 
thiết kế thuốc, ví dụ như xác định các tương tác 
giữa protein và phối tử, từ đó góp phần xác định 
các ứng viên thuốc tiềm năng [3]. 
Tổng quan này tóm tắt đặc điểm những bước 
chính trong quá trình thực hiện mô hình hóa 
tương đồng. Bên cạnh đó, các công cụ phổ 
biến được phát triển cho mục đích mô hình 
hóa trong những năm gần đây cũng được trình 
bày. Bài viết này cũng cung cấp những đánh 
giá về các vấn đề có thể gặp trong mô hình 
hóa và tiềm năng ứng dụng của mô hình hóa 
trong thiết kế thuốc. 
2. Mô hình hóa tương đồng 
Các phương pháp mô hình hóa thường được 
phân loại thành mô hình hóa dựa trên khuôn 
mẫu (mô hình hóa tương đồng) và mô hình 
hóa de novo [6]. Hiện nay, mô hình hóa tương 
đồng được coi là chính xác hơn so với mô 
hình hóa de novo, và do đó nó được áp dụng 
phổ biến hơn trong nghiên cứu cấu trúc 
protein [7]. Mô hình hóa tương đồng là một 
phương pháp dự đoán cấu trúc bao gồm nhiều 
bước và có thể có những thay đổi để phù hợp 
với từng mục đích nghiên cứu. Các bước đặc 
trưng của mô hình hóa tương đồng được tóm 
tắt như trong Hình 1 và chi tiết được đề cập 
dưới đây. 
Hình 1. Các bước cơ bản trong quá trình mô hình 
hóa cấu trúc 3D của protein [3] 
2.1 Xác định khuôn mẫu 
Trong bước này, trình tự acid amin của 
protein mục tiêu được sử dụng để xác định 
cấu trúc khuôn mẫu có trong các cơ sở dữ liệu 
(CSDL) như NCBI Reference Sequences 
(RefSeq) [8], UniProt [9], Protein Data Bank 
(PDB) [10], Worldwide Protein Data Bank 
Lê Anh Vũ và Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐHTN 202(09): 173 - 184 
 Email: jst@tnu.edu.vn 175 
(wwPDB) [11], Protein Data Bank in Europe 
(PDBe) [12], Protein Data Bank Japan (PDBj) 
[13] và một số CSDL với quy mô nhỏ hơn 
[14]. Hiện đã có nhiều công cụ với nhiều cách 
tiếp cận khác nhau được phát triển cho việc 
tìm kiếm khuôn mẫu thích hợp với trình tự 
mục tiêu. Trong đó, Basic Local Alignment 
Search Tool (BLAST) [15] là công cụ được 
sử dụng phổ biến nhất cho mục đích này bằng 
cách sắp gióng cột trình tự mục tiêu với trình 
tự các protein có sẵn trong CSDL. Bên cạnh 
đó, một số cách tiếp cận khác được sử dụng 
trong xác định khuôn mẫu bao gồm “profile–
profile alignments” [16] và “Hidden Markov 
models” [17]. 
Mức độ tương đồng của trình tự khuôn mẫu 
so với trình tự mục tiêu có ảnh hưởng lớn 
trong việc tạo cấu trúc 3D với độ chính xác 
cao. Tuy nhiên, độ tương đồng trình tự không 
phải là yếu tố duy nhất quyết định độ chính 
xác của các cấu trúc được tạo thành. Về giới 
hạn tương đồng trình tự tối thiểu trong mô 
hình hóa tương đồng, có nhiều ý kiến về mức 
độ nhưng ở các mức độ tương đồng lớn hơn 
25% thường cho thấy khuôn mẫu và mục tiêu 
sẽ có cấu trúc 3D tương đồng [18]. Ngoài 
mức độ tương đồng trình tự, các yếu tố khác 
được xem xét trong việc chọn một khuôn mẫu 
đủ điều kiện bao gồm sự tương ứng về kiểu 
gen giữa trình tự khuôn mẫu và trình tự mục 
tiêu. Các khuôn mẫu từ cây phát sinh giống 
nhau hoặc tương ứng với trình tự mục tiêu có 
thể dẫn đến cấu trúc 3D với độ chính xác cao 
[3]. Bên cạnh đó, các yếu tố môi trường như 
pH, loại dung môi và sự tồn tại của phối tử 
ràng buộc cũng quan trọng trong việc chọn 
mẫu đủ điều kiện vì chúng có vai trò đảm bảo 
các điều kiện tối ưu nhất trong việc xây dựng 
cấu trúc mục tiêu chính xác. Độ phân giải của 
cấu trúc thử nghiệm đang được xem xét cũng 
là một yếu tố trong việc chọn lựa khuôn mẫu 
đủ điều kiện [19]. 
2.2 Sắp gióng cột trình tự và hiệu chỉnh 
Sau khi trình tự khuôn mẫu phù hợp nhất 
được chọn, đôi khi cần thiết phải sắp xếp và 
hiệu chỉnh chúng. Sự sắp xếp có thể là giữa 
mục tiêu – khuôn mẫu hoặc khuôn mẫu – 
khuôn mẫu khi sử dụng nhiều hơn một khuôn 
mẫu. Lỗi trong sự sắp xếp của các residue gây 
ra sự dịch chuyển của α carbon. Một khoảng 
trống residue trong phần xoắn α (α helix) sẽ 
kích hoạt sự xoay phần còn lại của residue 
trong xoắn α. Do đó, sự sắp xếp của các 
residue theo đúng cách là rất quan trọng trong 
mô hình hóa tương đồng [20]. 
2.3 Xây dựng mô hình 
Với mỗi khuôn mẫu được căn chỉnh, thông tin 
chứa trong đó phải được sử dụng để tạo ra mô 
hình cấu trúc 3D của mục tiêu và được biểu 
diễn dưới dạng tập hợp tọa độ Cartesian cho 
mỗi nguyên tử trong cấu trúc protein. Có 
nhiều phương pháp khác nhau được sử dụng 
để tạo mô hình 3D cho trình tự mục tiêu dựa 
trên các khuôn mẫu của nó. Nhìn chung, các 
phương pháp này có thể được phân loại thành 
phương pháp tổ hợp phần cứng (rigid-body 
assembly methods), phương pháp khớp phân 
đoạn (segment matching methods), phương 
pháp thỏa mãn hạn chế không gian 
(satisfactions of spatial restraint methods) và 
phương pháp tiến hóa nhân tạo (artificial 
evolution methods). Trong phương pháp tổ 
hợp phần cứng, mô hình tương đồng được 
xây dựng dựa vào việc lắp ráp các phân đoạn 
cấu trúc được bảo tồn. Các phân đoạn này 
được xác định bằng cách xem xét các cấu trúc 
có liên quan đã được làm sáng tỏ. Do đó, các 
protein chưa được làm rõ có thể được mô 
hình hóa bằng cách xây dựng vùng lõi được 
bảo tồn và sau đó thay thế các vùng khác 
nhau từ các protein khác trong tập hợp các 
cấu trúc đã được làm rõ. Việc ứng dụng 
phương pháp này khác nhau chủ yếu ở cách 
chúng xử lý các khu vực không được bảo tồn 
hoặc thiếu khuôn mẫu. Các vùng biến thiên 
thường được xây dựng với sự trợ giúp của các 
thư viện phân đoạn [21]. Phương pháp khớp 
phân đoạn chia mục tiêu thành một chuỗi các 
phân đoạn ngắn, mỗi phân đoạn được khớp 
với mẫu riêng được trích xuất từ CSDL. Do 
đó, việc căn chỉnh trình tự được thực hiện trên 
các phân đoạn chứ không phải trên toàn bộ 
protein. Việc lựa chọn mẫu cho từng phân 
đoạn dựa trên sự tương đồng về trình tự, so 
sánh các tọa độ α carbon và dự đoán các xung 
đột không gian phát sinh từ bán kính van der 
Waals của các nguyên tử phân kỳ giữa mục 
tiêu và khuôn mẫu [22]. Hạn chế không gian 
là phương pháp mô hình hóa tương đồng phổ 
biến nhất hiện nay dựa trên các tính toán cần 
thiết để xây dựng cấu trúc 3D từ dữ liệu được 
tạo ra bởi phổ NMR. Một hoặc nhiều sắp xếp 
mục tiêu – khuôn mẫu được sử dụng để xây 
dựng tập hợp các tiêu chí hình học mà sau đó 
Lê Anh Vũ và Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐHTN 202(09): 173 - 184 
 Email: jst@tnu.edu.vn 176 
được chuyển đổi thành các hàm mật độ xác 
suất cho mỗi hạn chế không gian. Các hạn chế 
áp dụng cho khoảng cách xương sống protein 
và góc nhị diện, từ đó làm cơ sở cho quy trình 
tối ưu hóa vị trí nguyên tử. Quy trình này sử 
dụng phương pháp tối thiểu hóa năng lượng 
gradient liên hợp để tinh chỉnh vị trí của tất cả 
các nguyên tử trong protein [23]. Cuối cùng, 
phương pháp tiến hóa nhân tạo sử dụng mô 
phỏng quá trình tiến hóa tự nhiên cho đến khi 
trình tự khuôn mẫu giống với mục tiêu trình tự. 
Ví dụ, sự căn chỉnh trình tự - cấu trúc có thể 
tách ra như là một chuỗi các sự kiện tiến hóa 
như đột biến, thêm hoặc bớt đoạn. Sau đó, mô 
hình cấu trúc có thể được xây dựng từ cấu trúc 
khuôn mẫu bằng cách thay đổi một sự kiện tiến 
hóa tại một thời điểm nhất định [24]. 
2.4 Mô hình hóa điểm loop 
Các khoảng trống hoặc đoạn chèn vào được 
gọi là các điểm loop xuất hiện trong trình tự 
các protein tương đồng. Cấu trúc của các 
điểm loop không được bảo tồn trong quá trình 
tiến hóa. Ngay cả khi không có đoạn xóa hoặc 
chèn, vẫn có thể tìm thấy sự phù hợp cấu 
dạng điểm loop khác nhau trong trình tự truy 
vấn và mẫu. Tính đặc hiệu chức năng của 
protein thường được xác định bởi các điểm 
loop. Vì vậy, độ chính xác của mô hình điểm 
loop là một yếu tố quan trọng quyết định giá 
trị của các mô hình được tạo cho các ứng 
dụng theo sau. Do các điểm loop cho thấy sự 
biến đổi cấu trúc cao hơn các chuỗi bên và 
xoắn, nên việc dự đoán cấu trúc của chúng 
thường khó khăn hơn [25]. Có hai phương 
pháp quan trọng được sử dụng trong việc phát 
triển các điểm loop. Một là phương pháp tìm 
kiếm cơ sở dữ liệu và hai là phương pháp tìm 
kiếm cấu dạng. Phương pháp tìm kiếm cơ sở 
dữ liệu sàng lọc tất cả các cấu trúc protein đã 
biết để phát hiện các phân đoạn cung cấp các 
vùng lõi quan trọng [26]. Trong khi đó, 
phương pháp tìm kiếm cấu dạng phụ thuộc 
vào tối ưu hóa chức năng cho điểm [27]. Hiện 
nay, mô hình hóa điểm loop được thực hiện ở 
mức 4 – 7 residue. Điều này là do sự thay đổi 
về cấu dạng tăng khi chiều dài của điểm loop 
tăng lên. Để giải quyết những hạn chế trên, 
các phương pháp de novo được sử dụng cho 
các dự đoán về hình dạng điểm loop bằng 
cách tìm kiếm không gian cấu dạng đã được 
phát triển. Mô phỏng Monte Carlo, mô phỏng 
annealing, thuật toán di truyền và mô phỏng 
động lực phân tử là những ví dụ cho phương 
pháp này. Trong các phương pháp như vậy, 
độ dài của điểm loop có thể được mô hình 
hóa không bị giới hạn nhưng khi độ dài tăng 
số lượng hình dạng có thể tăng lên nhanh 
chóng khiến cho việc  ... 
toán căn chỉnh, mô hình hóa điểm loop và 
chuỗi bên, phát hiện lỗi và xác nhận mô hình 
đã giúp cải thiện độ chính xác của mô hình 
tạo ra. Ngày nay, với các phần mềm và khuôn 
mẫu thích hợp, các mô hình lý thuyết có thể 
được xây dựng với độ chính xác gần với các 
mô hình thu được bằng các phương pháp thực 
nghiệm. Những mô hình này đã đóng góp hiệu 
quả, và dự kiến sẽ tiếp tục đóng vai trò quan 
trọng trong quá trình thiết kế thuốc hiện đại. 
Lời cám ơn 
Nghiên cứu được tài trợ bởi Trường Đại học 
Bách khoa – Đại học Quốc gia TP. HCM 
trong khuôn khổ đề tài mã số TNCS-KTHH-
2017-12. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
[1]. H. Deng, Y. Jia, and Y. Zhang, “Protein 
structure prediction”, International Journal of 
Modern Physics B, Vol. 32, No. 18, pp. 1840009 
(17 pages), 2017. 
[2]. J. G. Almeida, A. J. Preto, P. I. Koukos, A. M. 
Bonvin, and I. S. Moreira, “Membrane proteins 
structures: A review on computational modeling 
tools”, Biochimica et Biophysica Acta – 
Biomembranes, Vol. 1859, No. 10, pp. 2021-2039, 
2017. 
[3]. M. T. Muhammed and E. Aki‐ Yalcin, 
“Homology modeling in drug discovery: 
Overview, current applications, and future 
perspectives”, Chemical Biology & Drug Design, 
Vol. 93, pp. 12-20, 2019. 
[4]. V. K. Vyas, R. D. Ukawala, M. Ghate, and C. 
Chintha, “Homology modeling a fast tool for drug 
discovery: current perspectives”, Indian Journal of 
Pharmaceutical Sciences, Vol. 74, No. 1, pp. 1-17, 
2012. 
[5]. T. C. França, “Homology modeling: an 
important tool for the drug discovery”, Journal of 
Biomolecular Structure and Dynamics, Vol. 33, 
No. 8, pp. 1780-1793, 2015. 
Lê Anh Vũ và Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐHTN 202(09): 173 - 184 
 Email: jst@tnu.edu.vn 182 
[6]. T. Schmidt, A. Bergner, and T. Schwede, 
“Modelling three-dimensional protein structures 
for applications in drug design”, Drug Discovery 
Today, Vol. 19, No. 7, pp. 890-897, 2014. 
[7]. S. D. Lam, S. Das, I. Sillitoe, and C. Orengo, 
“An overview of comparative modelling and 
resources dedicated to large-scale modelling of 
genome sequences”, Acta Crystallographica 
Section D Structural Biology, Vol. 73, No. 8, pp. 
628-640, 2017. 
[8]. K. D. Pruitt, T. Tatusova, and D. R. Maglott, 
“NCBI reference sequences (RefSeq): a curated 
non-redundant sequence database of genomes, 
transcripts and proteins”, Nucleic Acids Research, 
Vol. 35 (Database issue), pp. D61-D65, 2006. 
[9]. The UniProt Consortium, “UniProt: the 
universal protein knowledgebase”, Nucleic Acids 
Research, Vol. 46, No. 5, pp. 2699, 2018. 
[10]. S. K. Burley, H. M. Berman, C. Bhikadiya, 
et al., “RCSB Protein Data Bank: biological 
macromolecular structures enabling research and 
education in fundamental biology, biomedicine, 
biotechnology and energy”, Nucleic Acids 
Research, Vol. 47, No. D1, pp. D464-D474, 2019. 
[11]. H. Berman, K. Henrick, H. Nakamura, and J. 
L. Markley, “The worldwide Protein Data Bank 
(wwPDB): ensuring a single, uniform archive of 
PDB data”, Nucleic Acids Research, Vol. 35 
(Database issue), pp. D301-D303, 2006. 
[12]. S. Velankar, Y. Alhroub, A. Alili, et al., 
“PDBe: Protein Data Bank in Europe”, Nucleic 
Acids Research, Vol. 39 (Database issue), pp. 
D402-D410, 2011. 
[13]. A. R. Kinjo, H. Suzuki, R. Yamashita, et al., 
“Protein Data Bank Japan (PDBj): maintaining a 
structural data archive and resource description 
framework format”, Nucleic Acids Research, Vol. 
40 (Database issue), pp. D453-D460, 2011. 
[14]. D. Xu and Y. Xu, “Protein databases on the 
internet”, Current Protocols in Molecular Biology, 
Chapter 19, Unit 19.4, 2004. 
[15]. S. F. Altschul, W. Gish, W. Miller, E. W. 
Myers, and D. J. Lipman, “Basic local alignment 
search tool”, Journal of Molecular Biology, Vol. 
215, No. 3, pp. 403-410, 1990. 
[16]. G. Wang and R. L Dunbrack, “Scoring 
profile-to-profile sequence alignments”, Protein 
Science, Vol. 13, No. 6, pp. 1612-1626, 2004. 
[17]. J. Söding, “Protein homology detection by 
HMM–HMM comparison”, Bioinformatics, Vol. 
21, No. 7, pp. 951-960, 2005. 
[18]. Z. Xiang, “Advances in homology protein 
structure modeling”, Current Protein & Peptide 
Science, Vol. 7, No. 3, pp. 217-227, 2006. 
[19]. T. Schwede, “Protein modeling: what 
happened to the protein structure gap?”, Structure, 
Vol. 21, No. 9, pp. 1531-1540, 2013. 
[20]. S. Andrea and W. Hans-Joachim, “Sequence 
alignment and homology modelling”, In: 
Modelling of GPCRs: A practical handbook, 
Springer, 2013. 
[21]. A. Szilagyi and Y. Zhang, “Template-based 
structure modeling of protein-protein 
interactions”, Current Opinion in Structural 
Biology, Vol. 24, pp. 10-23, 2013. 
[22]. M. Levitt, “Accurate modeling of protein 
conformation by automatic segment matching”, 
Journal of Molecular Biology, Vol. 226, No. 2, pp. 
507-533, 1992. 
[23]. A. Šali and T. L. Blundell, “Comparative 
protein modelling by satisfaction of spatial 
restraints”, Journal of Molecular Biology, Vol. 
234, No. 3, pp. 779-815, 1993. 
[24]. P. R. Daga, R. Y. Patel, and R. J. Doerksen, 
“Template-based protein modeling: recent 
methodological advances”, Current Topics in 
Medicinal Chemistry, Vol. 10, No. 1, pp. 84-94, 
2010. 
[25]. A. Fiser, R. K. Do, and A. Sali, “Modeling of 
loops in protein structures”, Protein Science, Vol. 
9, No. 9, pp. 1753-1773, 2000. 
[26]. N. Fernandez-Fuentes, B. Oliva, and A. 
Fiser, “A supersecondary structure library and 
search algorithm for modeling loops in protein 
structures”, Nucleic Acids Research, Vol. 34, No. 
7, pp. 2085-2097, 2006. 
[27]. Y. Li, “Conformational sampling in 
template-free protein loop structure modeling: an 
overview”, Computational and Structural 
Biotechnology Journal, Vol. 5, e201302003, 2013. 
[28]. M. Jamroz and A. Kolinski, “Modeling of 
loops in proteins: a multi-method approach”, BMC 
Structural Biology, Vol. 10, No. 5, 9 pages, 2010. 
[29]. S. Liang and N. V. Grishin, “Side-chain 
modeling with an optimized scoring 
function”, Protein Science, Vol. 11, No. 2, pp. 
322-333, 2002. 
[30]. K. Joo, J. Lee, and J. Lee, “Methods for 
accurate homology modeling by global 
optimization”, In: Homology modeling. Methods 
in Molecular Biology (Methods and Protocols), A. 
Orry and R. Abagyan (eds), Vol. 857, Humana 
Press, 2011. 
[31]. H. Liu, M. Elstner, E. Kaxiras, T. 
Frauenheim, J. Hermans, and W. Yang, “Quantum 
mechanics simulation of protein dynamics on long 
timescale”, Proteins, Vol. 44, No. 4, pp. 484-489, 
2001. 
Lê Anh Vũ và Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐHTN 202(09): 173 - 184 
 Email: jst@tnu.edu.vn 183 
[32]. E. Krieger, G. Koraimann, and G. Vriend, 
“Increasing the precision of comparative models 
with YASARA NOVA - a self-parameterizing 
force field”, Proteins, Vol. 47, No. 3, pp. 393-402, 
2002. 
[33]. H. Fan and A. E. Mark, “Refinement of 
homology-based protein structures by molecular 
dynamics simulation techniques”, Protein Science, 
Vol. 13, No. 1, pp. 211-220, 2004. 
[34]. C. Guda, E. D Scheeff, P. E. Bourne, and I. 
N. Shindyalov, “A new algorithm for the 
alignment of multiple protein structures using 
Monte Carlo optimization”, Pacific Symposium on 
Biocomputing, pp. 275-286, 2001. 
[35]. A. Kryshtafovych and K. Fidelis, “Protein 
structure prediction and model quality 
assessment”, Drug Discovery Today, Vol. 14, No. 
7-8, pp. 386-393, 2009. 
[36]. M. Y. Shen and A. Sali, “Statistical potential 
for assessment and prediction of protein 
structures”, Protein Science, Vol. 15, No. 11, pp. 
2507-2024, 2006. 
[37]. S. Crivelli, E. Eskow, B. Bader, et al., “A 
physical approach to protein structure 
prediction”, Biophysical Journal, Vol. 82, No. 1, 
pp. 36-49, 2002. 
[38]. J. Cheng, A. N. Tegge, and P. Baldi, 
“Machine learning methods for protein structure 
prediction”, IEEE Reviews in Biomedical 
Engineering, Vol. 1, pp. 41-49, 2008. 
[39]. A. Nayeem, D. Sitkoff and S. Krystek, “A 
comparative study of available software for high-
accuracy homology modeling: from sequence 
alignments to structural models”, Protein Science, 
Vol. 15, No. 4, pp. 808-824, 2006. 
[40]. A. Saxena, R. S. Sangwan, and S. Mishra, 
“Fundamentals of homology modeling steps and 
comparison among important bioinformatics tools: 
an overview”, Science International, Vol. 1, pp. 
237-252, 2013. 
[41]. H. J. Hasani and K. Barakat, “Homology 
modeling: an overview of fundamentals and 
tools”, International Review on Modelling and 
Simulations (IREMOS), Vol. 10, No. 2, pp. 129-
145, 2017. 
[42]. A. Webb and A. Sali, “Comparative protein 
structure modeling using MODELLER”, Current 
Protocols in Bioinformatics, Vol. 54, pp. 5.6.1–
5.6.37, 2016. 
[43]. J. Yang and Y. Zhang, “Protein structure and 
function prediction using I-TASSER”, Current 
Protocols in Bioinformatics, Vol. 52, pp. 5.8.1–
5.8.15, 2015. 
[44]. T. Schwede, J. Kopp, N. Guex, and M. C. 
Peitsch, “SWISS-MODEL: An automated protein 
homology-modeling server”, Nucleic Acids 
Research, Vol. 31, No. 13, pp. 3381-3385, 2003. 
[45]. Molecular Operating Environment 
(MOE) Montreal, QC: Chemical Computing 
Group Inc; 2013. 
[46]. L. A. Kelley, S. Mezulis, C. M. Yates, M. N. 
Wass, and M. J. Sternberg, “The Phyre2 web 
portal for protein modeling, prediction and 
analysis”, Nature Protocols, Vol. 10, No. 6, pp. 
845-858, 2015. 
[47]. J. Söding, A. Biegert, and A. N. Lupas, “The 
HHpred interactive server for protein homology 
detection and structure prediction”, Nucleic Acids 
Research, Vol. 33 (Web Server issue), pp. W244-
W248, 2005. 
[48]. D. E. Kim, D. Chivian, and D. Baker, 
“Protein structure prediction and analysis using 
the Robetta server”, Nucleic Acids Research, Vol. 
32 (Web Server issue), pp. W526-W531, 2004. 
[49]. Schrödinger, Prime. ‘Version 3.5.’. New 
York: LLC; 2014. 
[50]. A. V. Bhaskar, T. M. Babu, N. V. Reddy, 
and W. Rajendra, “Homology modeling, 
molecular dynamics, and virtual screening of 
NorA efflux pump inhibitors of Staphylococcus 
aureus”, Drug Design, Development and Therapy, 
Vol. 10, pp. 3237-3252, 2016. 
[51]. Khac-Minh Thai, Trieu-Du Ngo, Thien-Vy 
Phan, Thanh-Dao Tran, Ngoc-Vinh Nguyen, 
Thien-Hai Nguyen and Minh-Tri Le, “Virtual 
Screening for Novel Staphylococcus aureus NorA 
Efflux Pump Inhibitors from Natural Products”, 
Medicinal Chemistry, Vol. 11, No. 2, pp. 135-155, 
2015. 
[52]. Anh-Vu Le and Thuy-Huong Nguyen, 
“Structure Based Drug Design of Inhibitors for 
Staphylococcus aureus Biofilm”, International 
Journal of Modern Engineering Research, Vol. 5, 
No. 9, pp. 10-17, 2015. 
[53]. A. N. Cavasotto, S. S. Phatak, “Homology 
modeling in drug discovery: current trends and 
applications”, Drug Discovery Today, Vol. 14, 
No. 13-14, pp. 676-683, 2009. 
[54]. A. Kufareva, M. Rueda, V. Katritch, R. C. 
Stevens, and R. Abagyan, “Status of GPCR 
modeling and docking as reflected by community-
wide GPCR Dock 2010 assessment”, Structure, 
Vol. 19, No. 8, pp. 1108-1026, 2011. 
[55]. R. G. Armando, D. L. Mengual Gómez, E. I. 
Juritz, P. Lorenzano Menna, and D. E. Gomez, 
“Homology model and docking-based virtual 
screening for ligands of human dyskerin as new 
inhibitors of telomerase for cancer 
treatment”, International Journal of Molecular 
Sciences, Vol. 19, No. 10, pp. 3216, 2018. 
Lê Anh Vũ và Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ ĐHTN 202(09): 173 - 184 
 Email: jst@tnu.edu.vn 184 
[56]. Trần Thành Đạo, Lê Minh Trí, Thái Khắc 
Minh, “Nghiên cứu mô hình QSAR và mô tả phân 
tử docking các chất ức chế aromatase”, Tạp chí 
Dược học, T. 59,S. 3, trang 43-47, 2019. 
[57]. M. Balmith, M. Faya, and M. E. Soliman, 
“Ebola virus: A gap in drug design and discovery 
‐ experimental and computational perspective”, 
Chemical Biology & Drug Design, Vol. 89, No. 3, 
pp. 297-308, 2017. 
[58]. P. Ramharack, and M. E. S. Soliman, “Zika 
virus NS5 protein potential inhibitors: an 
enhanced in silico approach in drug discovery”, 
Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 
Vol. 36, No. 5, pp. 1118-1133, 2018. 
[59]. K. Gokhale and B. Tilak, “Mechanisms of 
bacterial acetohydroxyacid synthase (AHAS) and 
specific inhibitors of Mycobacterium tuberculosis 
AHAS as potential drug candidates against 
tuberculosis”, Current Drug Targets, Vol. 16, No. 
7, pp. 689-699, 2015. 
[60]. Z. Payandeh, M. Rajabibazl, Y. Mortazavi, 
A. Rahimpour, and A. H. Taromchi, 
“Ofatumumab monoclonal antibody affinity 
maturation through in silico modeling”, Iranian 
Biomedical Journal, Vol. 22, No. 3, pp. 180-192, 
2018. 
[61]. R. B. Singh, G. K. Singh, K. Chaturvedi, et 
al., “Design, synthesis, characterization, and 
molecular modeling studies of novel oxadiazole 
derivatives of nipecotic acid as potential 
anticonvulsant and antidepressant agents”, 
Medicinal Chemistry Research, Vol. 27, No. 1, pp. 
137-152, 2018. 
[62]. S. Mishra and V. Gomase, “Computational 
comparative homology based 3D-structure 
modelling of the HSp70 Protein from GWD”, 
Journal of Health and Medical Informatics, Vol. 
7, No. 3, pp. 233-239, 2016. 
[63]. N. Antoniou, D. Vlachakis, A. Memou, et 
al., “A motif within the armadillo repeat of 
Parkinson's-linked LRRK2 interacts with FADD 
to hijack the extrinsic death pathway”, Scientific 
Reports, Vol. 8, No. 1, pp. 3455, 2018. 
[64]. S. Prabhu, S. Vijayakumar, P. Manogar, G. 
P. Maniam, and N. Govindan, “Homology 
modeling and molecular docking studies on Type 
II diabetes complications reduced PPARγ receptor 
with various ligand molecules”, Biomedicine & 
Pharmacotherapy, Vol. 92, pp. 528-535, 2017. 
[65]. P. S. Mohanty, A. K. Bansal, F. Naaz, U. D. 
Gupta, V. D. Dwivedi, and U. Yadava, 
“Ribonucleotide reductase as a drug target against 
drug resistance Mycobacterium leprae: A 
molecular docking study”, Infection, Genetics and 
Evolution, Vol. 60, pp. 58-65, 2018. 
[66]. V. Singh, N. Gohil, and R. 
Ramírez‐ García, “New insight into the control of 
peptic ulcer by targeting the histamine 
H2 receptor”, Journal of Cellular Biochemistry, 
Vol. 119, No. 2, pp. 2003-2011, 2018. 
[67]. V. K. Vyas, M. Ghate, K. Patel, G. Qureshi, 
and S. Shah, “Homology modeling, binding site 
identification and docking study of human 
angiotensin II type I (Ang II-AT1) receptor”, 
Biomedicine & Pharmacotherapy, Vol. 74, pp. 42-
48, 2015. 
[68]. N. C. Jadhav, A. R. Pahelkar, N. V. Desai, et 
al., “Design, synthesis and molecular docking 
study of novel pyrrole-based α-amylase and α-
glucosidase inhibitors”, Medicinal Chemistry 
Research, Vol. 26, No. 10, pp. 2675-2691, 2017. 
[69]. Nguyễn Thị Hồng Loan, Nguyễn Văn Sáng, 
Trịnh Hồng Thái, Phan Tuấn Nghĩa, Bùi Phương 
Thuận, “Một số đặc điểm cấu trúc của protease 
HIV-1 tái tổ hợp”, Tạp chí Sinh học, T. 34, S. 4, 
trang 520 -527, 2016. 
[70]. T. R. D. Costa, A. Ignatiou, and E. V. 
Orlova, “Structural analysis of protein complexes 
by cryo electron microscopy”. In: Bacterial 
Protein Secretion Systems. Methods in Molecular 
Biology, L. Journet and E. Cascales (eds), Vol. 
1615, Humana Press, New York, 2017.