Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược đến độ hòa tan của viên nổi Verapamil Hydroclorid giải phóng kéo dài

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 13 
NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC ĐẾN 
ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NỔI VERAPAMIL HYDROCLORID 
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
 Nguyễn Phương Đông*; Nguyễn Văn Bạch*; Nguyễn Thị Hồng Vân* 
 Phạm Hoàng Anh*; Nguyễn Sơn Nam** 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: lựa chọn được tá dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược tạo khí và lực gây vỡ 
viên phù hợp để xây dựng công thức cơ bản cho viên nổi verapamil hydroclorid 120 mg giải 
phóng kéo dài. Phương pháp: bào chế viên bằng phương pháp dập thẳng, đường kính 10 mm, 
khối lượng viên 350 mg. Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược sử dụng để bào chế viên giải 
phóng kéo dài kiểu hệ cốt: ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gôm guar, carbopol
®
940P và tỷ lệ tá dược tạo khí (natri bicarbonat và axít citric) tới độ hòa tan của viên. Các chỉ tiêu 
đánh giá: độ cứng, thời gian tiềm tàng (Tlag), thời gian nổi in vitro, khả năng giải phóng dược 
chất in vitro dựa trên USP 38. Kết quả: trong các tá dược khảo sát, hydroxypropyl 
methylcellulose K4M và carbopol
®
 940P là các polyme có khả năng kiểm soát giải phóng dược 
chất tốt trong thử độ hòa tan. Trong công thức F6, sử dụng hydroxypropyl methylcellulose K4M 
phối hợp với carbopol
®
 940P và natri bicarbonate/axít citric tỷ lệ 35:10 (mg) có Tlag khoảng 
10 giây, thời gian nổi > 12 giờ, giải phóng khoảng 12% verapamil hydroclorid sau 1 giờ, 87% 
sau 8 giờ và > 99% sau 12 giờ. Tỷ lệ tá dược tạo khí hợp lý sẽ hỗ trợ kiểm soát quá trình giải 
phóng dược chất, duy trì thời gian nổi và giảm Tlag. Trong khoảng từ 8 - 12 kp, lực gây vỡ viên 
ít ảnh hưởng đến độ hòa tan. Kết luận: hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol
®
 940P 
là các polyme kiểm soát giải phóng thích hợp để bào chế viên nổi verapamil hydroclorid giải 
phóng kéo dài. Các mức và tỷ lệ thích hợp để xây dựng công thức cơ bản: hydroxypropyl 
methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol
®
 940P: 40 - 60 mg, natri bicarbonat:axít citric 20:10 - 
40:10 (mg); lực gây vỡ viên phù hợp 10 kp. 
* Từ khoá: Verapamil; Hệ nổi; Giải phóng kéo dài; Tá dược. 
Study on Effect of some Excipients on the Dissolution of Verapamil 
Hydrochloride Sustained Release Floating Tablet 
Summary 
Objectives: To select controlled release excipients for basic formulation of verapamil 
hydrochloride 120 mg sustained release floating tablet. Methods: Tablets were prepared by 
direct compression technique, diameter: 10 mm, total weight 350 mg. Evaluate effect of 
common matrix forming excipients (ethylcellulose), hydroxypropyl methylcellulose, guar gum, 
* Học viện Quân y 
** Bệnh viện TWQĐ 08 
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Phương Đông (dsdong@gmail.com) 
Ngày nhận bài: 20/01/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 09/05/2018 
 Ngày bài báo được đăng: 28/05/2018 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 14 
carbopol
®
 940P) and ratio of gas generating excipients (sodium bicarbonate and citric acid) on 
drug dissolution. The floating tablets were evaluated for hardness, floating lag time (T lag), in vitro 
buoyancy, in vitro drug release based on USP 38. Result: Among investigated excipients, 
hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol
®
 940P showed good drug controlled release 
in dissolution tests. In formulation F6, the combination of these polymers with ratio of sodium 
bicarbonate and citric acid 35:10 (mg) obtained Tlag: 10 mins, in vitro buoyancy: > 12 hours, 
released 12% of verapamil hydrochloride at 1 hours, 87% at 8 hours and > 99% at 12 hours. 
The suitable ratio of gas generating excipients could improve drug release rate, maintain in vitro 
buoyancy and reduce Tlag. In the range of 8 - 12 kp, the effect of tablet breaking force on the 
drug dissolution was not clear. Conclusion: Hydroxypropyl methylcellulose K4M and carbopol
®
940P are suitable controlled release excipients for verapamil hydrochloride sustained release 
floating tablet formulation. The considered amount of excipients for basic formulation are: 
hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 - 80 mg, carbopol
®
 940P: 40 - 60 mg, sodium 
bicarbonate:citric acid 20:10 - 40:10 (mg); the suitable tablet breaking force is 10 kp. 
* Keywords: Verapamil; Floating systems; Sustained release; Excipients. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Verapamil là thuốc thuộc nhóm chẹn 
kênh canxi thế hệ 1, sử dụng trong điều 
trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và rối 
loạn nhịp tim. Verapamil có khả năng hấp 
thu khá tốt, khoảng 90% qua đường tiêu 
hóa, tuy nhiên sinh khả dụng (SKD) chỉ 
đạt 20 - 35% do bị chuyển hóa lần đầu 
qua gan nhanh. Verapamil có thời gian 
bán thải ngắn (2,8 - 7,4 giờ), nên ở dạng 
bào chế quy ước, bệnh nhân phải uống 
thuốc nhiều lần trong ngày 1 . Để cải 
thiện SKD và giảm số lần dùng verapamil 
đã được bào chế ở dạng thuốc giải phóng 
kéo dài (GP D). Đây là dạng bào chế 
hiện đại đã được phát triển với nhiều thiết 
kế khác nhau. Đối với verapamil 
hydroclorid, dạ dày là vùng hấp thu tối ưu 
do verapamil hydrochloride tan tốt hơn ở 
pH thấp, khi pH tăng, độ tan giảm mạnh 
(80 - 90 mg/ml ở pH 2,3 - 6,4; 0,44 mg/ml 
khi pH ≥ 7,32) 3 . Vì vậy, verapamil 
hydrochlorid là dược chất thích hợp khi 
bào chế ở dạng thuốc GPKD kiểu hệ nổi, 
lưu và giải phóng tại dạ dày, đây là dạng 
bào chế của verapamil hydrochlorid được 
nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [4]. Mục 
tiêu của nghiên cứu: Lựa chọn được tá 
dược điều khiển giải phóng, tỷ lệ tá dược 
tạo khí và lực gây vỡ viên phù hợp để xây 
dựng công thức cơ bản viên nổi verapamil 
hydrochloride GPKD dạng cốt bằng 
phương pháp dập thẳng làm cơ sở cho 
việc tối ưu hóa và đề xuất tiêu chuẩn chất 
lượng cho viên nổi verapamil hydrochlorid 
GPKD ở quy mô phòng thí nghiệm. 
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP 
NGHIÊN CỨU 
1. Nguyên liệu và thiết bị. 
* Nguyên liệu: verapamil hydrochlorid 
nguyên liệu (Ấn Độ, USP 30); verapamil 
hydrochlorid chuẩn phân tích (Việt Nam, 
Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW, DĐVN IV, 
S S: QT 242.010914, hàm lượng 
100,52%); polyvinylpyrollidon (PVP) K30 
(Trung Quốc, BP 2003); hydroxypropyl 
methylcellulose K4M, hydroxypropyl 
methylcellulose K100M, EC (Nhật Bản, 
USP 27); gôm guar, carbopol® 940P (Ấn 
Độ, BP 2009); natri bicarbonat, axít citric, 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 15 
lactose (Trung Quốc, USP 27), magnesi 
stearat (Việt Nam, DĐVN IV). 
* Thiết bị: cân phân tích Mettler Toledo 
ME 204E, máy dập viên tâm sai TDP, 
máy đo pH ettler Toledo S220-KIT, máy 
thử độ hoà tan Copley DIS 8000, máy đo 
quang phổ Uv-Vis Labomed UVD-2960, 
máy đo độ cứng viên nén Pharmatest 
PTB 311E và một số thiết bị khác. 
2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 
 * Phương pháp bào chế: viên nổi 
verapamil hydroclorid thiết kế kiểu hệ nổi 
tạo bọt sử dụng tác nhân tạo khí là natri 
bicarbonat và axít citric, tạo viên bằng 
phương pháp dập thẳng với các bước: 
sấy dược chất và tá dược trong 30 phút ở 
nhiệt độ 40 - 500C, cân dược chất và tá 
dược bằng cân kỹ thuật, nghiền bột đơn, 
trộn bột kép theo phương pháp trộn đồng 
lượng, rây bột và thêm tá dược trơn, dập 
viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ chày 
cối ϕ10 mm. 
* Phương pháp đánh giá một số tiêu 
chuẩn của viên: 
- Độ cứng của viên: xác định thông 
qua lực gây vỡ viên, thử 20 viên, tính giá 
trị trung bình và độ lệch chuẩn. 
- Khả năng nổi và giải phóng dược 
chất in vitro: đánh giá thời gian nổi của 
viên bằng phương pháp quan sát, sử 
dụng đồng hồ bấm giây, tiến hành đồng 
thời cùng với thử độ hòa tan. Tlag: khoảng 
thời gian được tính từ khi viên tiếp xúc 
với môi trường thử (dung dịch HCl 0,1 N 
(pH 1,2), nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C) đến khi 
viên nổi ổn định trên bề mặt môi trường. 
Thời gian nổi: khoảng thời gian tính từ khi 
viên nổi ổn định lên trên bề mặt môi 
trường thử đến khi viên hòa tan/rã hết 
hoặc chìm xuống. 
Thử độ hòa tan dựa trên chuyên luận 
“Viên nén giải phóng chậm verapamil 
hydroclorid của USP 38 với các thông số: 
thiết bị kiểu cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50 
vòng/phút, nhiệt độ 37,0 ± 0,5°C, môi 
trường 900 ml dung dịch HCl 0,1 N (pH 1,2). 
Thời điểm lấy mẫu: 1, 2, 3,5, 5 và 8 giờ. 
Định lượng dược chất giải phóng ở các 
thời điểm bằng phương pháp đo độ hấp 
thụ tử ngoại ở bước sóng 278 nm [5]. 
Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới 
khả năng giải phóng dược chất của viên 
nổi verapamil hydroclorid GPKD với các 
thành phần như bảng 1. 
Bảng 1: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng. 
Thành phần (mg/viên) 
Công thức 
F1 F2 F3 F4 F5 
Verapamil HCl 120,0 120,0 120,0 120,0 120,0 
Hydroxypropyl methylcellulose K100M 100,0 - - - - 
Hydroxypropyl methylcellulose K4M - 100,0 - - - 
Carbopol® 940P - - 100,0 - - 
Gôm guar - - - 100,0 - 
EC - - - - 100,0 
Natri bicarbonat 35,0 35,0 35,0 35,0 35,0 
Axít citric 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 16 
PVP K30 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 
Lactose 61,5 61,5 61,5 61,5 61,5 
Magnesi stearat 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 
Lực gây vỡ viên (kp) 8 8 8 8 8 
- So sánh đồ thị giải phóng: sử dụng 
chỉ số f2 (similarity factor) thể hiện sự 
giống nhau và chỉ số f1 (difference factor) 
thể hiện sự khác nhau giữa đồ thị giải 
phóng dược chất các mẫu khảo sát: 
 


  100..
1
1lg.50
5,0
1
2
2
n
t tt
TR
n
f 
n: số điểm lấy mẫu; Rt: % dược chất 
hoà tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu; 
Tt: % dược chất hoà tan tại thời điểm t 
của mẫu nghiên cứu. 
j: số thứ tự điểm lấy mẫu, n: số điểm 
lấy mẫu; Rj và Tj: % giải phóng của chế 
phẩm đối chiếu và chế phẩm thử tại thời 
điểm lấy mẫu thứ j. 
Theo FDA và EMEA, nếu f2 [50; 100] 
và f1 [0; 15], có thể coi hai đồ thị giải 
phóng giống nhau với yêu cầu cần có dữ 
liệu giải phóng của ít nhất 12 đơn vị liều 
của mẫu khảo sát khi tính f2 [7]. 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ 
BÀN LUẬN 
1. Xây dựng đƣờng chuẩn. 
Khảo sát tại bước sóng 278 nm, nồng 
độ verapamil hydroclorid từ 20 - 45 µg/ml, 
đường chuẩn thu được có dạng đường 
thẳng tuyến tính và phương trình hồi quy 
y = 0,0119x + 0,0032 với hệ số tương 
quan R2 = 0,9991. Do đó, có thể sử dụng 
phương pháp đo quang trong môi trường 
HCl 0,1N (pH 1,2) để định lượng 
verapamil hydroclorid khi thử độ hòa tan, 
kết quả thể hiện ở bảng 2 và hình 1. 
Bảng 2: Độ hấp thụ của dung dịch verapamil hydroclorid chuẩn trong HCl 0,1N 
(pH 1,2) (n = 5, X ± SD). 
C (g/ml) 20 25 30 35 40 45 
A 0,243 ± 0,003 0,297 ± 0,007 0,361 ± 0,003 0,426 ± 0,006 0,481 ± 0,006 0,537 ± 0,003 
Hình 1: Đường chuẩn verapamil hydroclorid trong môi trường HCl 0,1N (pH 1,2). 
2. Khảo sát lựa chọn tá dƣợc điều khiển giải phóng. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 17 
Bào chế viên theo công thức ở bảng 1, mỗi công thức bào chế 60 viên, tiến hành 
thử độ hòa tan, kết quả thể hiện ở bảng 3 và hình 2. 
Bảng 3: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát tá dược 
điều khiển giải phóng (n = 6, X ± SD). 
Công 
thức 
Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); thời 
gian nổi (giờ) 
1 2 3,5 5 8 
F1 10,96 ± 0,46 23,62 ± 0,42 35,28 ± 1,69 41,86 ± 1,24 51,76 ± 0,89 803 ± 39; > 12 
F2 15,94 ± 0,83 24,19 ± 0,83 37,21 ± 1,84 48,02 ± 1,48 60,79 ± 2,44 47 ± 3; > 12 
F3 12,64 ± 0,54 25,97 ± 0,63 47,91 ± 0,62 67,45 ± 2,22 89,03 ± 1,73 16 ± 1; > 12 
F4 23,73 ± 1,01 32,55 ± 1,24 45,87 ± 1,47 59,90 ± 2,28 83,16 ± 1,81 91 ± 7; > 12 
F5 27,47 ± 0,99 39,59 ± 0,26 56,76 ± 0,84 72,10 ± 1,49 99,01 ± 0,35 3386 ± 239; > 12 
Hình 2: Đồ thị giải phóng dược chất từ các công thức khảo sát 
tá dược điều khiển giải phóng. 
Thời gian nổi của các công thức đều 
≥ 12 giờ. Công thức F1, F5 cho thấy 
hydroxypropyl methylcellulose K100 cho 
Tlag dài (803 giây), giải phóng dược chất 
rất chậm (51,76% sau 8 giờ) do có độ 
nhớt cao; erycellulose tạo gel kém, vì 
đây là một tá dược sợ nước, khung 
matrix tạo thành không bền, dược chất 
giải phóng nhanh (27,47% sau 1 giờ) và 
Tlag rất cao (3386 giây). Công thức F2: 
hydroxypropyl methylcellulose K4M có 
độ nhớt trung bình nên cho khả năng 
giải phóng dược chất cao hơn hydroxypropyl 
methylcellulose K100M (15,94% sau 1 
giờ và 60,79% sau 8 giờ, p < 0,05), Tlag 
thấp (47 giây). Công thức F3: dược chất 
được giải phóng khá ổn định (89,03% sau 
8 giờ) và Tlag thấp nhất (16 giây), tuy 
nhiên khung matrix bị rạn nứt nhiều; khi 
carbopol® 940P ở tỷ lệ cao, quá trình trộn 
bột và dập viên khó khăn do tá dược dễ 
hút ẩm và dính. Công thức F4: dược chất 
giải phóng khá nhanh giờ đầu (23,73% 
sau 1 giờ) và ổn định ở các giờ tiếp theo 
(83,16% sau 8 giờ), Tlag trung bình (91 giây) 
nhưng khung matrix rất yếu, dễ bị biến 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 18 
dạng do độ nhớt của gôm guar phụ thuộc 
nhiều yếu tố như pH, nhiệt độ, thời gian 
 6 . Do đó, hydroxypropyl methylcellulose 
K4M thích hợp làm tá dược điều khiển 
giải phóng chính nhưng cần phối hợp 
với một tá dược điều khiển giải phóng có 
khả năng cho tốc độ giải phóng nhanh 
hơn. 
Bảng 4: Công thức khảo sát tá dược điều khiển giải phóng phối hợp. 
Công 
thức 
Thành phần (mg/viên) 
Lực gây 
vỡ viên 
(kp) 
Verapamil 
hydroclorid 
Carbopol
®
940P 
Gôm 
guar 
Hydroxypropyl 
methylcellulose 
K4M 
Natri 
bicarbonat 
Axít 
citric 
PVP 
K30 
Lactose 
Magnesi 
stearat 
F6 120,0 50,0 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 8 
F7 120,0 50,0 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 8 
Bảng 5: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ công thức khảo sát tá dược 
điều khiển giải phóng phối hợp (n = 6, X ± SD). 
Công 
thức 
Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); 
thời gian 
nối (giờ) 
1 2 3,5 5 8 
F6 11,92 ± 0,44 25,14 ± 1,26 44,75 ± 0,69 56,20 ± 0,45 87,15 ± 1,79 10 ± 1; > 12 
F7 42,07 ± 0,91 45,94 ± 0,60 64,42 ± 1,45 82,63 ± 3,40 100,03 ± 0,90 85 ± 6; > 12 
Ở công thức F6, tỷ lệ dược chất giải phóng tại các thời điểm đều đạt yêu cầu của 
USP 38, viên trương nở tạo khung matrix khá bền vững, ít bị ăn mòn và ít bị nứt; Tlag 
thấp do tạo lớp gel nhẹ (carbopol® 940P có tỷ trọng thấp 0,2 g/cm3 [6]). Ở công thức 
F7, dược chất giải phóng nhanh ở giờ đầu, giải phóng gần như hoàn toàn ở giờ cuối, 
khung matrix không bền, dễ bị ăn mòn từ giờ đầu tiên, Tlag cao hơn F6 (p < 0,05). Do 
đó, lựa chọn phối hợp hydroxypropyl methylcellulose K4M và carbopol® 940P để tạo 
khung matrix cho viên. 
Hình 3: Đồ thị giải phóng dược chất từ các công thức khảo sát tá dược 
điều khiển giải phóng phối hợp. 
3. Khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ tá dƣợc tạo khí và độ cứng. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 19 
* Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí: 
Bảng 6: Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí. 
Công 
thức 
Thành phần (mg/viên) 
Lực gây 
vỡ viên 
(kp) 
Verapamil 
hydroclorid 
Hydroxypropyl 
methylcellulose 
K4M 
Carbopol
®
940P 
Natri 
bicarbonat 
Axít 
citric 
PVP 
K30 
Lactose 
Magnesi 
stearat 
F8 120,0 50,0 50,0 25,0 10,0 20,0 71,5 3,5 8 
F6 120,0 50,0 50,0 35,0 10,0 20,0 61,5 3,5 8 
F9 120,0 50,0 50,0 45,0 10,0 20,0 51,5 3,5 8 
Bảng 7: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát ảnh 
hưởng của tỷ lệ tá dược tạo khí (n = 6, X ± SD). 
Công 
thức 
Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag (giây); 
thời gian nổi 
(giờ) 1 2 3,5 5 8 
F8 16,34 ± 0,48 24,53 ± 0,77 44,08 ± 0,81 54,66 ± 0,67 82,30 ± 1,10 669 ± 24; > 12 
F6 11,92 ± 0,44 25,14 ± 1,26 44,75 ± 0,69 56,20 ± 0,45 87,15 ± 1,79 10 ± 1; > 12 
F9 12,13 ± 0,39 23,65 ± 0,55 43,62 ± 0,62 52,08 ± 0,57 83,03 ± 1,26 9 ± 1; > 12 
Tại thời điểm 1 giờ, khi lớp gel bên 
ngoài tạo thành chưa ổn định, tỷ lệ % 
verapamil hydroclorid giải phóng từ F6 và 
F9 thấp hơn F8 (p < 0,05) do khi tỷ lệ tá 
dược tạo khí cao, lượng bọt khí tạo ra 
nhiều cản trở quá trình khuếch tán dược 
chất từ trong viên. So sánh F6 và F9 tại 
các thời điểm 1, 2, 3, 5 giờ, lượng natri 
bicarbonat tăng từ 35 mg lên 45 mg 
nhưng không làm tăng tỷ lệ % verapamil 
hydroclorid giải phóng (p > 0,05). Sau khi 
lớp gel bên ngoài đã ổn định, ở thời điểm 
5 giờ và 8 giờ, tỷ lệ % verapamil 
hydroclorid giải phóng ở F6 cao hơn F8 
và F9 (p < 0,05). Ở F8, tỷ lệ tá dược tạo 
khí thấp, viên hút nước và trương nở kém 
hơn, ngược lại, ở F9, lượng bọt khí tạo ra 
nhiều; do đó, cả hai trường hợp đều làm 
giảm tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải 
phóng. Như vậy, ở tỷ lệ thích hợp, tá 
dược tạo khí sẽ hỗ trợ làm tăng đồng thời 
góp phần kiểm soát lượng dược chất giải 
phóng từ viên. 
Đối với Tlag, công thức F6 và F9 khác 
nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) 
mặc dù F9 có lượng natri bicarbonat > 10 mg. 
Trong khi đó, F8 có Tlag cao hơn nhiều so 
với F6 và F9 (p < 0,05). Như vậy, khi tăng 
lượng natri bicarbonat, Tlag giảm. Tuy 
nhiên, tới một tỷ lệ nhất định, tốc độ tạo 
bọt khí không tăng khi tăng lượng natri 
bicarbonat do diện tích bề mặt viên tiếp 
xúc với môi trường hòa tan không thay 
đổi, lúc này Tlag giảm không đáng kể. 
* Ảnh hưởng của độ cứng: 
Bào chế các công thức khảo sát ảnh 
hưởng của độ cứng có thành phần tương 
tự như F6, nhưng có lực gây vỡ viên 10 kp 
(F10) và 12 kp (F11), tiến hành thử độ 
hòa tan, kết quả thu được ở bảng 8, thời 
gian nổi của các công thức đều > 12 giờ.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 20 
Bảng 8: Tỷ lệ % verapamil hydroclorid giải phóng từ các công thức khảo sát ảnh 
hưởng của độ cứng (n = 12, X ± SD). 
Công 
thức 
Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng theo thời gian (giờ) Tlag 
(giây) 
1 2 3 3,5 4 5 6 7 8 9 10 11 12 
F6 
11,94 
± 0,40 
24,81 
± 1,00 
39,68 ± 
1,16 
44,63 
± 0,54 
49,38 
± 1,01 
55,79 
± 0,64 
68,63 
± 0,70 
80,98 
± 0,93 
86,70 
± 1,49 
94,72 
± 1,17 
99,25 ± 
0,95 
100,56 
± 0,96 
101,37 
± 0,56 
10 ± 1 
F10 
10,95 
± 0,49 
22,82 
± 1,30 
38,33 ± 
0,56 
42,23 
± 0,53 
48,07 
± 1,09 
54,91 
± 1,03 
65,79 
± 1,39 
75,74 
± 0,92 
82,29 
± 1,16 
92,97 
± 1,12 
100,13 
± 1,12 
100,98 
± 0,91 
101,46 
± 0,88 
16 ± 1 
F11 11,51 
± 0,54 
26,13 
± 0,98 
35,09 ± 
0,98 
41,03 
± 1,22 
44,75 
± 0,63 
51,83 
± 0,96 
63,95 
± 0,79 
76,80 
± 1,23 
84,26 
± 1,19 
91,59 
± 1,17 
99,12 ± 
1,21 
100,29 
± 0,99 
101,19 
± 1,13 
21 ± 2 
Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất từ công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng. 
Bảng 9: Chỉ số f2, f1 giữa các công thức khảo sát ảnh hưởng của độ cứng. 
Công thức F6 F11 
f2 79,35 81,95 
f1 2,94 2,74 
Chỉ số f2 đều nằm trong khoảng [50; 
100] và chỉ số f1 đều nằm trong khoảng [0; 
15 do đó đồ thị giải phóng dược chất của 
các công thức được coi giống nhau. Như 
vậy, với lực gây vỡ viên từ 8 - 12 kp, tỷ lệ 
% verapamil hydroclorid giải phóng ít bị 
ảnh hưởng bởi lực nén do quá trình giải 
phóng dược chất từ cốt thân nước chủ 
yếu phụ thuộc vào bản chất polyme và tỷ 
lệ dược chất và tá dược [2]. Tuy nhiên, 
Tlag của F11 > F10 > F6 (p < 0,05), vì vậy 
khi tăng lực gây vỡ viên thì Tlag cũng tăng 
do số lượng vi mao quản trong viên giảm, 
môi trường hòa tan khó thấm vào viên 
hơn. 
Với lực gây vỡ viên 8 kp, viên không 
đảm bảo độ bền cơ học; lực gây vỡ viên 
12 kp một số viên có biểu hiện bong mặt 
và sứt cạnh; lực gây vỡ viên 10 kp viên 
bóng, nhẵn đẹp và đảm bảo độ bền cơ 
học, do đó lựa chọn lực gây vỡ viên 10 kp 
cho những nghiên cứu tiếp theo. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 
 21 
Trong tất cả công thức khảo sát, thời 
gian nổi đều > 12 giờ; như vậy, với tỷ lệ 
natri bicarbonat > 25 mg, axít citric cố 
định ở 10 mg, thay đổi tỷ lệ polyme và lực 
gây vỡ viên từ 8 đến 12 kp không ảnh 
hưởng tới thời gian nổi của viên. 
Từ kết quả khảo sát trên, chúng tôi 
đưa ra công thức bào chế cơ bản viên nổi 
verapamil hydroclorid 120 mg GPKD 
được thiết kế theo cơ chế cốt thân nước 
khuếch tán; trong đó các yếu tố cố định: 
verapamil hydroclorid 120 mg, PVP K30 
20 mg, axít citric 10 mg, magnesi stearat 
3,5 mg; các yếu tố thay đổi gồm tỷ lệ 
hydroxypropyl methylcellulose K4M, tỷ lệ 
carbopol® 940P, tỷ lệ natri bicarbonat; 
lượng lactose phụ thuộc vào các yếu tố 
thay đổi; tổng khối lượng viên 350 mg, 
lực gây vỡ viên 10 kp. 
KẾT LUẬN 
Nghiên cứu đã khảo sát được ảnh 
hưởng của một số tá dược điều khiển giải 
phóng đến khả năng nổi và giải phóng 
dược chất từ viên verapamil hydroclorid 
GPKD. Hydroxypropyl methylcellulose 
K4M và carbopol® 940P là tá dược thích 
hợp để kiểm soát giải phóng dược chất từ 
viên. Xác định mức, khoảng biến thiên và 
tỷ lệ thích hợp để xây dựng công thức cơ 
bản làm cơ sở tối ưu hóa công thức ở 
giai đoạn nghiên cứu tiếp theo là: 
hydroxypropyl methylcellulose K4M: 40 - 
80 mg, carbopol® 940P: 40 - 60 mg, tỷ lệ 
natri bicarbonat:axít citric 20:10 - 40:10 
(mg); đồng thời cũng lựa chọn được lực 
gây vỡ viên thích hợp là 10 kp. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Bộ Y tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam. 
Chuyên luận: verapamil. Nhà xuất bản Y học. 
Hà Nội. 2002. 
2. Trường Đại học Dược Hà Nội. Một số 
chuyên đề về bào chế hiện đại. Nhà xuất bản 
Y học, tr.132-157, tr.210-238. 
3. Zui L.C. Analytical profiles of drug 
substances. Academic press. San Diego. 
1988, Vol 17, pp.643-674. 
4. Lopes C.M, Bettencourt C, Rossi A et al. 
Overview on gastroretentive drug delivery 
systems for improving drug bioavailability. 
J Pharm. 2016, 510 (1), pp.144-158. 
5. USP 38 - NF 33 CD. Monograph: 
verapamil hydrochloride, verapamil 
hydrochloride extended-release tablets. 2015. 
6. Raymond C.R, Paul J.S, Marian E.Q. 
Handbook of Pharmaceutical Excipients 6
th 
edition, the Pharmaceutical Press. London, 
UK. 2009, p.111, pp.298-300. 
7. Costa P, Sousa Lobo J.M. Modeling and 
comparison of dissolution profiles. Eur J 
Pharm Sci. 2001, 13 (2), pp.123-133.