The application of microfluidics in preparing nano drug delivery systems

VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
1 
Review Article 
The Application of Microfluidics in Preparing 
Nano Drug Delivery Systems 
Tran Thi Hai Yen*, Dang Thuy Linh, Pham Thi Minh Hue 
Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hoan Kiem, Hanoi, Vietnam 
Received 28 February 2019 
Revised 09 May 2019; Accepted 21 June 2019 
Abstract: Microfluidics is an emerging and promising interdisciplinary technology which offers 
powerful platforms for precise production of novel functional materials (e.g., emulsion droplets, 
microcapsules, and nanoparticles as drug delivery vehicles) as well as high-throughput analyses 
(e.g., bioassays and diagnostics). Microfluidics has recently appeared as a new method of 
manufacturing nanostructures, which allows for reproducible mixing in miliseconds on the nanoliter 
scale. This review first describes the fundamentals of microfluidics and then introduces the recent 
advances in making nanostructures for pharmaceutical applications including nano liposomes, 
polymer nanoparticles and nano polymerosomes. 
Keywords: Microfluidics, drug nanocarrier, nano liposomes, polymer nanoparticles, 
polymerosomes. . 
________ 
 Corresponding author. 
 Email address: tranyendhd@gmail.com 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4150 
VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
2 
Ứng dụng công nghệ vi dòng chảy trong bào chế 
một số hệ nano mang thuốc 
Trần Thị Hải Yến* , Đặng Thùy Linh, Phạm Thị Minh Huệ 
Trường Đại Học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội, Việt Nam 
Nhận ngày 28 tháng 02 năm 2019 
Chỉnh sửa ngày 09 tháng 5 năm 2019; Chấp nhận đăng ngày 21 tháng 6 năm 2019 
Tóm tăt: Công nghệ vi dòng chảy là giải pháp kỹ thuật liên ngành có tiềm năng trong sản xuất chính 
xác các vật liệu mới (các hệ mang thuốc nhũ tương, vi nang, tiểu phân nano) cũng như các phép 
phân tích chính xác (như định lượng sinh học, chẩn đoán). Công nghệ vi dòng chảy hiện nay được 
ứng dụng như là một phương pháp chế tạo các hệ cấu trúc nano, bởi nó có thể trộn các thể tích nano 
lit trong thời gian nano giây. Trong bài này, chúng tôi tổng quan về nguyên tắc của công nghệ vi 
dòng chảy trong bào chế các hệ có cấu trúc nano áp dụng trong dược học như nano liposome, tiểu 
phân nano polyme và polymerosome. 
Từ khóa: Công nghệ vi dòng chảy, tiểu phân nano mang thuốc, nano liposome, tiểu phân nano 
polyme, polymerosome. 
1. Giới thiệu về công nghệ vi dòng chảy 
(Microfluidic) 
Vi dòng chảy là công nghệ thao tác và xử lý 
chất lỏng trong vi kênh - là các kênh có kích 
thước từ hàng chục đến hàng trăm micromet. Hệ 
thống các vi kênh có thể được hình dung giống 
như hệ thống các mạch máu nhỏ trong cơ thể, vì 
thế công nghệ này rất gần gũi với hướng phỏng 
sinh học trong y dược học [1]. Sự chuyển động 
của chất lỏng trong các kênh kích cỡ siêu nhỏ có 
những đặc tính độc đáo, mang lại nhiều ứng dụng 
trong các lĩnh vực khác nhau [2]. Hiện nay công 
________ 
 Tác giả liên hệ. 
 Địa chỉ email: tranyendhd@gmail.com 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4150 
nghệ vi dòng chảy được ứng dụng trong rất nhiều 
lĩnh vực như chế tạo vật liệu, y sinh như phản 
ứng sinh hóa, nuôi cấy tế bào  Công nghệ vi 
dòng chảy còn được gọi với tên “lab on chip”, có 
nghĩa là một phòng thí nghiệm tích hợp trong 
con chip nhỏ. Ngày nay rất nhiều nghiên cứu 
trên nhiều lĩnh vực ứng dụng công nghệ vi dòng 
chảy đã được công bố trên các tạp chí khoa học. 
Các thiết bị vi dòng chảy không chỉ đơn giản 
là một phiên bản thu nhỏ của các bản sao ở tầm 
vĩ mô vì sự chuyển động của chất lỏng ở quy mô 
cỡ micromet khá phức tạp, do có thể có vài hiện 
tượng diễn ra cùng một lúc. Do vậy thường sử 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
3 
dụng các thông số để diễn tả một số quá trình xảy 
ra chủ yếu, một trong những thông số được quan 
tâm nhất là chỉ số Reynolds (Re). Trong cơ học 
chất lỏng, chỉ số Reynolds là một giá trị không 
thứ nguyên biểu thị độ lớn tương đối giữa ảnh 
hưởng gây bởi lực quán tính và lực ma sát (tính 
nhớt) lên dòng chảy. Sự chuyển tiếp của chỉ số 
Re nói chung trong khoảng 1500-2500 mang lại 
những sự khác biệt về thủy động học của dòng 
chảy. Theo đó, số Re thấp thì ảnh hưởng của độ 
nhớt có vai trò quan trọng hơn tác động của lực 
quán tính, chất lỏng chảy thành tầng. Trong 
trường hợp này, chất lỏng chảy thành các lớp 
song song, quá trình chuyển khổi trong chất lỏng 
chỉ có thể xảy ra theo hướng dòng chảy và sự pha 
trộn giữa các lớp chất lỏng chủ yếu là sự khuếch 
tán phân tử. Ngược lại, chỉ số Re cao thì dòng 
chảy bị chi phối bởi lực quán tính, các lớp chất 
lỏng chuyển động theo các phương khác nhau, 
dòng chảy trở nên hỗn loạn. Trong các hệ thống 
vi dòng chảy, số Re thường thấp hơn 100 và do 
đó dòng chảy được coi là các lớp song song. Đặc 
tính của dòng chảy chất lỏng có ảnh hưởng trực 
tiếp đến việc trộn trong các thiết bị vi dòng chảy, 
với dòng chảy tầng thì sự pha trộn giữa các lớp 
chất lỏng bị chi phối chủ yếu bởi sự khuếch tán 
phân tử [3, 4]. 
Các vi kênh được tạo ra bằng cách đúc hoặc 
khắc từ các vật liệu như silic, thủy tinh, hoặc 
polymer như poly(dimethyl siloxane) (PDMS), 
poly(methyl methacrylate) (PMMA),... Trong 
những năm gần đây, polymer dần trở thành 
nguồn vật liệu cơ bản cho các chip vi lưu. 
Polymer được ưa chuộng hơn cả là PDMS do chi 
phí thấp, đặc tính dễ dàng tạo khuôn, tạo kiểu để 
hình thành vi kênh, dễ tạo ra các chi tiết kích cỡ 
micromet với độ chính xác cao, trong suốt, độ ổn 
định hóa học cao, không độc hại. Tuy nhiên 
nhược điểm lớn nhất của PDMS trong tổng hợp 
các tiểu phân nano mang thuốc là khả năng chịu 
được dung môi hữu cơ của PDMS kém. Nó có 
thể bị trương lên khi tương tác với dung môi như 
là hydrocacbon thơm, hay ngay cả với dung dịch 
amin và acid mạnh [5, 6]. Khắc phục nhược điểm 
này, một số nguyên liệu đang được xem xét sử 
dụng gần đây, điển hình như PMMA với những 
ưu điểm chi phí thấp, dễ dàng chế tạo, độ bền cơ 
học cao, đặc tính quang học rất tốt, không bị ảnh 
hưởng bởi hầu hết các dung dịch hóa chất như 
chất tẩy rửa, chất làm sạch, các dung dịch acid 
hay kiềm và các hợp chất hydrocarbon béo, tuy 
nhiên các tính chất cơ học của PMMA lại bị thay 
đổi theo nhiệt độ [5-8]. 
Các chip vi lưu đơn giản nhất hiện nay bao 
gồm các vi kênh được tạo khuôn trong một khối 
polymer được gắn với một mặt phẳng. Một số 
cấu tạo hình học đơn giản của chip hay được sử 
dụng là cấu trúc chữ T, chữ Y hay cấu trúc chữ 
thập (Hình 1). Sự khác nhau về hình dạng hình 
học của chip sẽ quy định cơ chế tương tác giữa 
các dòng chất lỏng, từ đó ảnh hưởng đến hình 
dạng và kích thước các tiểu phân tạo thành [5].
 (A) (B) (C) 
Hình 1. Một số dạng cấu tạo hình học đơn giản của chip hay được sử dụng: 1A- Cấu trúc chữ T; 
1B- Cấu trúc chữ Y; 1C- Cấu trúc chữ thập. 
Trong chip vi lưu, chất lỏng được tiêm vào 
hay dẫn ra ngoài thông qua các lỗ nhỏ gọi là đầu 
vào (inlet) và đầu ra (outlet) (Hình 2). Hệ thống 
này được tích hợp với hệ thống bên ngoài để đẩy 
dòng chảy một cách chủ động như bơm xilanh, 
bơm nhu động, thiết bị điều khiển áp suất [2]. 
Phân loại: Có 2 hệ thống vi dòng chảy 
thường được sử dụng để bào chế tiểu phân nano, 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
4 
gồm hệ thống vi dòng chảy tập trung (Micro 
hydrodynamic focussing (MHF)), thường dùng 
để bào chế liposome có kích thước nano và hệ 
thống vi dòng chảy nhỏ giọt (Microfluidic 
droplets) thường dùng bào chế liposome có kích 
thước lớn (đường kính lớn hơn 10 micromet) 
[9, 10]. 
Hệ thống vi dòng chảy tập trung (MHF): 
Đây là kỹ thuật vi dòng chảy được nghiên cứu 
rộng rãi nhất, tạo ra các sản phẩm liposome với 
sự kiểm soát tinh vi về kích thước. Nguyên tắc: 
dung dịch đệm (pha nước) chảy dọc từ hai phía 
đối diện của một kênh hình chữ nhật, trong khi 
dung dịch phospholipid trong isopropyl alcol 
chảy giữa các lớp nước dọc theo trục của kênh 
(Hình 3). Trong mô hình này, pha trộn giữa dung 
dịch phospholipid trong alcol và dung dịch nước 
được xảy ra trong vi kênh. Sự hòa tan nước và 
alcol vào nhau làm giảm nồng độ dung môi alcol 
dẫn đến tự sắp xếp phospholipid thành các chuỗi 
lớp kép cuối cùng đóng thành liposome. 
(A) (B) 
Hình 2. (A) Hình ảnh 1 chip vi lưu; (B) Sơ đồ hoạt động để bào chê liposome: pha lipid và pha nước được đưa 
vào 2 đầu vào (inlet). Các pha được tương tác dọc theo chiều dài kênh hình thành liposome, dòng liposome được 
đưa ra khỏi kênh [2]. 
 (A) (B) 
 Hình 3. Sơ đồ hình thành liposome trong dòng chảy tập trung [9]. 
A- Mô hình hình thành liposome; B- Mô hình kênh vi dòng chảy. 
Hệ thống vi dòng chảy nhỏ giọt: Nguyên tắc 
(Hình 4): Sử dụng thiết bị vi dòng chảy để tạo 
nhũ tương N/D/N được điều chế bằng cách tạo 
ra các giọt N/D và sau đó đóng gói lại chúng 
trong nước. Các lớp đơn phospholipid được xếp 
tại bề mặt phân cách pha dầu và nước. Khi bốc 
hơi pha dầu, các lớp đơn hòa trộn để tạo thành 
lớp kép của liposome có đường kính trung bình 
trong khoảng 4-20 micromet [9]. 
Ứng dụng: Công nghệ vi dòng chảy được 
ứng dụng trong nhiều lĩnh vực [5, 10, 11]. Trong 
lĩnh vực y sinh học, công nghệ vi dòng chảy cho 
phép phân tích nhiều xét nghiệm y tế trên 1 chip 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
5 
duy nhất với lượng mẫu thử nhỏ, như xét nghiệm 
acid nucleic; chế tạo các hạt có kích thước cỡ 
micromet và nanomet, ứng dụng làm hệ mang 
thuốc, tạo nên các dạng bào chế có sinh khả dụng 
cao, tác dụng tại đích như liposome. Trong 
nghiên cứu sinh học tế bào, các vi kênh có kích 
thước tương tự các tế bào sinh học, do đó chip vi 
dòng chảy cho phép thao tác dễ dàng trên các tế 
bào đơn lẻ. Đồng thời công nghệ cũng được ứng 
dụng trên nhiều lĩnh vực khác như công nghệ vi 
phản ứng điện hóa học, làm mát bộ vi xử lí,.. 
Hình 4. Một số mô hình đơn giản sử dụng trong hệ thống dòng chảy nhỏ giọt. 
 (DP: pha phân tán, CP: môi trường phân tán, E:nhũ tương) [9]. 
2. Ứng dụng công nghệ vi dòng chảy để bào 
chế một số tiểu phân nano mang thuốc 
2.1. Bào chế tiểu phân liposome 
Trong vài thập kỷ gần đây, liposome đã thu 
hút được sự quan tâm lớn. Với cấu tạo tương tự 
màng sinh học, liposome là một hệ mang thuốc 
hiệu quả, tác dụng tại đích, nâng cao sinh khả 
dụng và hạn chế tác dụng không mong muốn của 
thuốc [12, 13]. Một số phương pháp đã được phát 
triển để bào chế liposome, chẳng hạn như hydrat 
hóa phim, tiêm ethanol, bốc hơi pha đảo. Tuy 
nhiên, việc bào chế liposome bằng các phương 
pháp này thường khó đồng nhất lô mẻ. Do vậy, 
liposome tiếp đó sẽ được xử lí bằng cách đùn, 
siêu âm, hoặc đồng nhất ở áp suất cao để thu 
được kích thước và khoảng phân bố kích thước 
theo yêu cầu [9, 10, 14]. Vi dòng chảy là một 
công nghệ vận dụng sự chuyển động của dòng 
chất lỏng trong các vi kênh, tạo ra một quá trình 
hòa trộn nhanh và có kiểm soát, một môi trường 
phản ứng đồng nhất. Do đó, nó là một công nghệ 
hấp dẫn cho nhiều ứng dụng trong tổng hợp hóa 
học và phân tích sinh học. Việc kiểm soát tinh tế 
của dòng chảy và điều kiện trộn trong vi kênh đã 
được áp dụng để làm thay đổi kích thước và cải 
tiến tính đồng nhất kích thước hạt. Cách phát 
triển phương pháp vi dòng chảy để điều khiển sự 
hình thành liposome là một phương pháp mới 
đầy tiềm năng để bào chế liposome với chất 
lượng được kiểm soát dễ dàng hơn [3, 10, 14]. 
Một số nghiên cứu sử dụng công nghệ vi 
dòng chảy để điều chế liposome: 
S. Joshi và cộng sự (2016) nghiên cứu bào 
chế liposome đóng gói đồng thời tiểu phân thuốc 
thân nước và kị nước [15]. Chuẩn bị dược chất 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
6 
là Metformin HCl và Glipizide. Pha nước gồm 
Metformin. HCl hòa tan trong dung dịch đệm, 
pha lipid gồm Glipizide và các phospholipid hòa 
tan trong alcol (methanol hoặc ethanol). Thiết bị 
vi dòng chảy với cấu trúc tương tác SHM 
(Staggered Herringbone Micromixer) như hình 5 
được sử dụng để bào chế liposome. Phương pháp 
dòng chảy tập trung với tỉ số giữa 2 pha nước và 
pha lipid được thay đổi từ 5:1 đến 1:1 và tổng tốc 
độ dòng từ 5 đến 15 mL/phút. Kết quả cho thấy, 
tại mọi TFR, khi FRR là 1: 1 có khuynh hướng 
tạo ra các liposome lớn nhất, kích thước khoảng 
200-300 nm với giá trị PDI từ 0,38-0,67. Khi 
tăng FRR tới 3:1, kích cỡ của liposome giảm đến 
khoảng 120-130 nm và khi tăng đến tỉ lệ 5: 1, 
kích thước đến giảm 80-90 nm với PDI khoảng 
0,11-0,22. Kết luận rằng TFR không có ảnh 
hưởng đáng kể đến kích thước liposome, trong 
khi đó FRR lại có ảnh hưởng quan trọng đến kích 
thước tiểu phân. 
Hình 5. Liposome được bào chế bằng thiết bị vi dòng chảy [15]. 
Koh và cộng sự (2009) bào chế liposome 
chứa Oligonucleotides bằng phương pháp MHF. 
Oligonucleotides (ONs), bao gồm cả các 
oligodeoxynucleotides antisense (AS-ODN) và 
siRNA, đang được chú ý ứng dụng như một liệu 
pháp điều trị nhiều bệnh [16-18]. Tuy nhiên, việc 
sử dụng Oligonucleotides trong điều trị bệnh vẫn 
còn rất hạn chế do việc thiếu các hệ phân phối an 
toàn và hiệu quả. Để khắc phục điều này, một số 
nghiên cứu đã hướng đến bào chế liposome chứa 
Oligonucleotides. Để bào chế liposome đồng 
nhất và phân bố kích thước hẹp, các tác giả đã 
tiến hành phát triển công nghệ bào chế sử dụng 
thiết bị vi dòng chảy làm từ PMMA gồm năm 
cổng vào (inlet) và một cổng ra (outlet). Các 
cổng đầu vào được nối với các ống tiêm vô trùng 
có chứa dung dịch lipid trong ethanol, protamine 
hoặc dung dịch ON được dẫn vào kênh và 
liposome thu được tại đầu ra. Điều chỉnh tỉ số tốc 
độ dòng (FRR) của 2 dòng lipid và protamine từ 
hai kênh bên đến dòng trung tâm (dung dịch ON) 
. Tốc độ chảy của các dòng ON, protamine và 
dòng lipid lần lượt là 20 và 450 µl/phút. Kết quả 
thu được các nano liposome kích thước nhỏ 
(114,8 ± 12,7 nm) (PDI=0,120± 0,063) so với 
liposome G3139 bào chế bởi BM (152,7 ± 22,1 
nm) (PDI= 0,121±0,052) [18]. 
Hình 6. Sơ đồ thiết bị bào chế liposome Indomethacin bằng kỹ thuật vi dòng chảy. 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
7 
Tại Việt Nam, việc ứng dụng công nghệ vi 
dòng chảy để bào chế liposome vẫn còn rất hạn 
chế, cho tới những năm gần đây kĩ thuật này mới 
bắt đầu được chú ý đến. Trần Thị Hải Yến và 
cộng sự (2016) đã tiến hành bào chế liposome 
indomethacin bằng hệ thống vi dòng chảy tập 
trung. Góc tương tác giữa hai pha lipid và pha 
nước được thiết kế là 90o để hạn chế hiện tượng 
đẩy ngược dòng (Hình 6) [19]. Pha nước và pha 
lipid được bơm vào buồng tương tác thông qua 
các kim tiêm nhờ hai máy bơm nhu động. Khảo 
sát các thông số dòng chảy, kết quả cho thấy rằng 
tại khoảng FRR không ảnh hưởng đến KTTP và 
PDI thì TFR cũng không ảnh hưởng, còn ở 
khoảng FRR còn ảnh hưởng đến KTTP và PDI 
thì TFR cũng ảnh hưởng. 
2.2. Bào chế tiểu phân nano polyme (polymer 
nanoparticles- PNPs) 
Trong những năm gần đây, các tiểu phân 
nano polymer nhận được sự quan tâm đáng kể 
với tiềm năng ứng dụng trong phạm vi rộng như 
chẩn đoán và phân phối thuốc. Ưu điểm của 
PNPs là khả năng giải phóng có kiểm soát, bảo 
vệ các phân tử thuốc và tác dụng tại đích, tạo 
điều kiện nâng cao chỉ số điều trị [20, 21]. Các 
tiểu phân nano polymer có thể có cấu trúc vi 
nang (nanocapsules) hay vi cầu (nanospheres) 
(Hình 7). Với cấu trúc vi nang, NPs có hình thái 
lõi-vỏ với một khoang chứa nước hoặc dầu, 
trong đó thuốc được giới hạn và được bao quanh 
bởi một lớp vỏ polymer. Với cấu trúc vi cầu, NPs 
là tiểu phân cầu trong đó thuốc và các polymer 
được phân tán đồng đều [22, 23]. 
Qua nhiều năm, một loạt các polyme tổng 
hợp đã được khám phá để bào chế các hạt nano 
mang thuốc (nanoparticles- NPs). Các polyme 
như Poly (lacticco-glycolic acid) (PLGA), poly 
(lactic Acid), poly (methyl methacrylate) 
(PMMA) và Pluronic F-127 đã thu được sự chú 
ý đặc biệt nhờ vào khả năng tương hợp và phân 
hủy sinh học. PLGA là một trong những polyme 
sử dụng phổ biến và rộng rãi nhất bởi các tính 
chất độc đáo, không độc hại, sự phù hợp về sinh 
học và được tổ chức Quản lý Thực phẩm và 
Dược phẩm Hoa Kì (FDA) phê duyệt an toàn cho 
người sử dụng [21, 24, 25]. 
So với các phương pháp truyền thống, công 
nghệ vi dòng chảy cho phép bào chế có kiểm soát 
và đồng nhất lô mẻ. Hai loại phương pháp đã 
được phát triển để tổng hợp PLGA NPs là dòng 
chảy tập trung và nhỏ giọt [25-27]. 
Một số nghiên cứu sử dụng công nghệ vi 
dòng chảy để bào chế tiểu phân nano polymer: 
Sun và cộng sự (2013) đã nghiên cứu các 
chip vi dòng chảy với những cấu trúc hình học 
khác nhau để bào chế Doxorubicin nạp trong 
PLGA NPs với kích thước có thể điều chỉnh 
được (70-230 nm) trong một bước trộn nhanh và 
có kiểm soát PLGA-Dox với nước [28]. Phương 
pháp dòng chảy tập trung với các chip được chế 
tạo bằng PDMS với các dạng hình học khác 
nhau. Dung dịch PLGA-Dox 2% được pha loãng 
bởi dòng chảy liên tục (nước hoặc đệm) trong 
chip vi dòng chảy, kết quả tạo ra NPs. Thiết kế 
đạt được năng suất 1200 mg NPs mỗi ngày với 
tốc độ dòng chảy tối đa 2,5 mL/h đối với dung 
dịch PLGA-Dox 2% (Hình 7). 
Hình 7. Các chip với dạng hình học khác nhau để 
bào chế PLGA-Dox NPs. 
(a) Cấu tạo mặt phẳng (b) Cấu tạo vòng cung 
(c) Cấu tạo xoắn ốc [28] Karnik và cộng sự 
(2008) bào chế Docetaxel (Dtxl) nạp trong poly 
(acid lactic-co-glycolic)-b-poly (ethylene 
glycol) (PLGA-PEG) NPs bằng cách sử dụng 
thiết bị vi dòng chảy 2D dòng chảy tập trung (2D 
hydrodynamic flow focusing (HFF)) [29]. Tiến 
hành thay đổi tốc độ dòng chảy, thành phần 
polyme và nồng độ polyme, thu được các NPs có 
kích thước nhỏ, phân bố kích thước tiểu phân 
hẹp, hiệu suất tải thuốc cao với sự phóng thích 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
8 
dược chất chậm hơn. Tuy nhiên, một trong 
những thách thức của việc sử dụng 2D HFF là 
các NPs có xu hướng tập hợp lại, do đó làm tắc 
nghẽn kênh. Rhee và cộng sự (2011) thiết kế 
thiết bị 3D HFF khắc phục được những nhược 
điểm trên và thu được các chế phẩm đồng nhất 
về lô mẻ [30]. Lim và cộng sự (2014) phát triển 
một thiết bị 3D HFF nâng cấp quy mô bằng cách 
tăng số lượng tương tác cho phép tổng hợp NPs 
với tốc độ bào chế có thể tăng lên đáng kể. Cụ 
thể khi sử dụng kết hợp 8 thiết bị HFF 3D năng 
suất là 84 mg/h cao hơn đáng kể so với thiết bị 
HFF 3D đơn lẻ 4,5 mg/h ở điều kiện dòng chảy 
tương tự [31]. 
2.3. Bào chế tiểu phân polymerosome 
Polymerosome (Ps) là loại túi được tạo ra 
một cách nhân tạo, cấu tạo là một túi được làm 
từ khối copolymer lưỡng thân, điển hình là 
những Ps hình cầu chứa lõi ưa nước được bao 
quanh bởi lớp màng kép. Lõi dung dịch nước có 
thể được sử dụng cho việc đóng gói các phân tử 
điều trị như thuốc, enzym, protein, peptide, DNA 
và RNA. Có thể tích hợp các loại thuốc kỵ nước 
trong lớp màng kỵ nước của polymerosome. Khả 
năng để nạp thuốc vào Ps đã có một số ứng dụng 
nổi bật trong y học, dược, và công nghệ sinh học 
với những ưu điểm Ps khá ổn định và có thời gian 
lưu thông dài trong máu [32-34]. 
Một số phương pháp đã được phát triển để 
bảo chế polymerosome, chẳng hạn như hydrat 
hóa phim, thay đổi dung môi. Tuy nhiên, việc 
bào chế polymerosome bằng các phương pháp 
này thường khó đồng nhất lô mẻ. Do đó, phương 
pháp vi dòng chảy đã được phát triển là một nền 
tảng mới để chế tạo polymersomes [35-37]. 
3. Ưu nhược điểm của công nghệ vi dòng chảy 
trong bào chế tiểu phân nano mang thuốc 
Ưu điểm: So với các phương pháp truyền 
thống để bào chế các tiểu phân nano mang thuốc, 
phương pháp vi dòng chảy có nhiều ưu điểm [3]: 
Đơn giản, tốn ít thời gian; tiểu phân nano thu 
được có kích thước đồng nhất, hiệu suất nạp 
thuốc cao; kiểm soát được các đặc tính của các 
tiểu phân thông qua việc kiểm soát các thông số 
như tốc độ dòng chảy, tỉ số tốc độ dòng của 2 
pha,...; có thể nâng cấp quá trình thông qua tăng 
số lượng tương tác. 
Nhược điểm: Thiết bị kích thước micromet 
không có sẵn, cần chế tạo tinh vi, giá thành cao. 
4. Nâng cấp quy mô với kĩ thuật vi dòng chảy 
Để có thể nâng cấp một quy trình bào chế 
thường khá phức tạp, nhìn chung thường trải qua 
3 pha: 
Pha 1: Thực hiện trên quy mô phòng thí 
nghiệm để có cái nhìn cụ thể về các tương tác 
động học, đặc tính chuyển khối, thông tin về thủy 
động lực học chất lỏng của quá trình. Các thông 
tin này là thiết yếu cho các nhà khoa học để hiểu 
được cơ chế của sự tương tác và sự hình thành 
đến sản phẩm để tối ưu hóa quá trình bào chế. 
Pha 2: Đánh giá các thông số quy trình trong 
phòng thí nghiệm trong một vài quy mô lớn để 
tối ưu hóa quy trình. 
Pha 3: Nâng cấp quy mô lên sản xuất lớn. 
Tuy nhiên cách tiếp cận này có nhược điểm 
là những thay đổi về thể tích tương tác giữa các 
dòng chảy trong các giai đoạn khác nhau sẽ gây 
ra sự bất ổn định về đặc tính chuyển động khối 
và chuyển động nhiệt, gây ảnh hưởng xấu đến 
chất lượng của sản phẩm khi áp dụng với quy mô 
lớn [38]. 
Hình 9. Nâng cấp quy mô thiết bị vi dòng chảy bằng 
tăng số lượng các tương tác [5]. 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
9 
Có hai hướng để nâng cấp quy mô với thiết 
bị vi kênh. Một là tăng tốc độ dòng [39], tăng 
kích thước thiết bị [38], hai là tăng số lượng các 
tương tác [5, 39]. So với hướng thứ nhất thì 
hướng thứ hai có ưu điểm là các quy trình tối ưu 
hóa được nghiên cứu trên quy mô phòng thí 
nghiệm sẽ được sử dụng và hạn chế được những 
khó khăn khi tăng kích thước thiết bị. 
5. Kết luận 
Những tiến bộ trong công nghệ nano đã cho 
thấy sự cần thiết phải phát triển những phương 
pháp bào chế hiệu quả và có kiểm soát mang lại 
sự đồng nhất lô mẻ. Công nghệ vi dòng chảy vận 
dụng sự chuyển động của dòng chất lỏng trong 
các vi kênh, tạo ra một quá trình hòa trộn nhanh 
và có kiểm soát, một môi trường phản ứng đồng 
nhất. Do đó, nó là một công nghệ hấp dẫn cho 
nhiều ứng dụng trong tổng hợp hóa học và phân 
tích sinh học. Việc kiểm soát tinh tế của dòng 
chảy và điều kiện trộn trong vi kênh đã được áp 
dụng để làm thay đổi kích thước và cải tiến tính 
đồng nhất kích thước hạt. Cách phát triển 
phương pháp vi dòng chảy để điều khiển sự hình 
thành các tiểu phân nano mang thuốc là một 
phương pháp mới đầy tiềm năng để sản xuất 
các hạt nano với chất lượng được kiểm soát dễ 
dàng hơn. 
Tài liệu tham khảo 
[1] Nguyễn Thanh Hải, Bùi Thanh Tùng, Phạm Thị 
Minh Huệ, Phỏng sinh học trong y dược học – 
Hướng nghiên cứu cần đẩy mạnh, Tạp chí Khoa học 
ĐHQGHN, Khoa học Y Dược. 33(1) (2017) 1-4. 
https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4070. 
[2] Plug & Play Microfluidics. 
 (truy cập ngày 
05/08/2017). 
[3] L.Capretto, D. Carugo, S. Mazzitelli et al., 
Microfluidic and lab-on-a-chip preparation routes 
for organic nanoparticles and vesicular systems 
fornanomedicine applications, Advanced Drug 
Delivery Reviews. 65(11–12) (2013) 1496-1532. 
https://doi.org/10.1016/j.addr.2013.08.002. 
[4] Renolds number. 
https://neutrium.net/fluid_flow/reynolds-number/ 
(truy cập ngày 05/08/2017). 
[5] G.T. Vladisavljević et al., Industrial lab-on-a-chip: 
Design, applications and scale-up for drug 
discovery and delivery, Advanced Drug Delivery 
Reviews. 65(11–12) (2013) 1626-1663. 
[6] J.C. McDonald and G.M. Whitesides. Poly 
(dimethylsiloxane) as a Material for Fabricating 
Microfluidic Devices, Accounts of Chemical 
Research. 35 (2002) 491–499. 
[7] K. Ren, J. Zhou, H. Wu, Materials for Microfluidic 
Chip Fabrication, Accounts of chemical research. 
46 (11) (2013) 2396–2406. 
[8] Y.Chen, L. Zang, G. Chen. Fabrication, 
modification, and application of poly (methyl 
methacrylate) microfluidic chips, Electrophoresis. 
29 (2008) 1801–1814. 
[9] Y.P. Patil, S. Jadhav. Novel methods for liposome 
preparation, Chemistry and Physics of Lipids. 177 
(2014) 8-18. 
[10] B. Yu et al. Microfluidic Methods for Production 
of Liposomes, Methods in Enzymology. 465 
(2009) 129-141. 
[11] D.B.Weibel and G.M.Whitesides. Applications of 
microfluidics in chemical biology, Current Opinion in 
Chemical Biology. 10(6) (2006) 584-591. 
[12] Trần Thị Hải Yến. Liposome - hệ vận chuyển thuốc 
tiên tiến trong công nghệ dược phẩm, Tạp chí dược 
và thông tin thuốc. 4(4) (2013) 146-152. 
[13] T.M. Allen, P.R.Cullis. Liposomal drug delivery 
systems: From concept to clinical applications, 
Advanced Drug Delivery Reviews. 65(1) (2012) 
36-48. https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.09.037. 
[14] D. Carugo, E. Botaro, J. Owen et al., Liposome 
production by microfluidics: potential and 
limiting factors, Nature Scientific Reports. 6(1) 
(2016) 25876. 
[15] S. Joshi, T.H. Mariam, B.R. Carla et al., 
Microfluidics based manufacture of liposomes 
simultaneously entrapping hydrophilic and 
lipophilic drugs, International Journal of 
Pharmaceutics. 514(1) (2016) 160-168. 
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.09.027. 
[16] D.M. Dykxhoorn and J.Lieberman. Knocking 
down disease with siRNAs, Cell, 126 (2006) 
231–235. 
[17] J. Kurreck. Antisense technologies. Improvement 
through novel chemical modifications, Eur. J. 
Biochem, 270 (2003) 1628–1644. 
[18] C.G. Koh, X. Zhang, S. Liu et al. Delivery of 
antisense oligodeoxyribonucleotide lipopolyplex 
nanoparticles assembled by microfluidic 
hydrodynamic focusing, Journal of Controlled 
Release. 141 (2009) 62–69. 
[19] Trần Thị Hải Yến, Vũ Thị Hương, Phạm Thị Minh 
Huệ, Bào chế liposome indomethacin bằng phương 
T.T.H. Yen et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 35, No. 1 (2019) 1-10 
10 
pháp vi dòng chảy, Tạp chí Dược và Thông tin 
thuốc. 7(4-5) (2016) 36-40. 
[20] K.M.El-Say and H.S. El-Sawy. Polymeric 
nanoparticles: Promising platform for drug 
delivery, International Journal of Pharmaceutics. 
528(1–2) (2017) 675-691. 
[21] A. Kumari, S.K. Yadav, S.C. Yadav et al., 
Biodegradable polymeric nanoparticles based drug 
delivery systems, Colloids and Surfaces B: 
Biointerfaces. 75(1) (2010) 1–18. 
[22] I.C. Crucho, M.T. Barros. Polymeric nanoparticles: 
A study on the preparation variables and 
characterization methods, Materials Science and 
Engineering. 80 (2017) 771-784. 
https://doi.org/10.1016/j.msec.2017.06.004 
[23] Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải. 
Liposome, phytosome- Phỏng sinh học trong bào 
chế, nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội, 2017. 
[24] T. Baby, L. Yun, P.J. Midleberg et.al., 
Fundamental studies on throughput capacities of 
hydrodynamic flow-focusing microfluidics for 
producing monodisperse polymer nanoparticles, 
Chemical Engineering Science. 169 (2017) 128-
139. https://doi.org/10.1016/j.ces.2017.04.046Get 
rights and content. 
[25] H.K. Makadia and S.J. Siegel. Poly Lactic-co-
Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable 
Controlled Drug Delivery Carrier, Polymers, 3, 
(2011) 1377-1397. 
[26] P. Baipaywad, N. Venkatesan, B.V. Betavegi. 
Size-Controlled Synthesis, Characterization, and 
Cytotoxicity Study of Monodisperse 
Poly(dimethylsiloxane) Nanoparticles', Journal of 
Industrial and Engineering Chemistry. 53 (2017) 
177-182. 
https://doi.org/10.1016/j.jiec.2017.04.023. 
[27] R.Ran, Q. Sun, T. Baby et al., Multiphase 
microfluidic synthesis of micro- and 
nanostructures. for pharmaceutical applications, 
Chemical Engineering Science. 169 (2017) 78-96. 
https://doi.org/10.1016/j.ces.2017.01.008. 
[28] J.Sun, Y. Xiangnuy, M. Li et al., A microfluidic 
origami chip for synthesis of functionalized 
polymeric nanoparticles, Nanoscale. 5 (2013) 
5262–5265. 
[29] R. Karnik, F. Gu, P. Basto et al., Microfluidic 
platform for controlled synthesis of polymeric 
Nanoparticles, Nano Lett. 8 (2008) 2906–2912. 
[30] M.Rhee, P.M. Valencia, M.I. Rodrigues et.al. 
Synthesis of size-tunable polymeric nanoparticles 
enabled by 3D hydrodynamic flow focusing in 
single-layer microchannels, Adv. Mater. 23 (2011) 
H79–H83. 
[31] J.M. Lim, N. Bertrand, P.M. Valencia et.al., 
Parallel microfluidic synthesis of size-tunable 
polymeric nanoparticles using 3D flow focusing 
towards in vivo study, Nanomedicine: 
Nanotechnology, Biology and Medicine. 10 (2014) 
401–409. 
[32] M.Mohammadi, R. Mohamad, A, Khalil et al., 
Biocompatible Polymersomes-based Cancer 
Theranostics: Towards Multifunctional 
Nanomedicine, International Journal of 
Pharmaceutics. 519(1-2) (2017) 287-303. 
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.01.037. 
[33] H.Y.Chang, Y.J.Sheng, H.K.Tsao. Structural and 
mechanical characteristics of Polymersomes, Soft 
Matter. 10 (2014) 6373–6381. 
[34] R. Rastogi, S. Anard, V. Koul. Flexible 
polymerosomes-An alternative vehicle for topical 
delivery, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 
72(1) (2009) 161-166. 
https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2009.03.022. 
[35] L. Brown, S.L. McAthur, P.C. Wright et al., 
Polymersome production on a microfluidic 
platform using pH sensitive block copolymers, The 
Royal Society of Chemistry. 10 (2010) 1922–1928. 
[36] J.S. Lee, J. Feijen. Polymersomes for drug delivery: 
Design, formation and characterization, Journal of 
Controlled Release. 161(2) (2012) 473-483. 
[37] J. Thiele, D. Steimhauser, T. Pfohl et al., 
Preparation of Monodisperse Block Copolymer 
Vesicles via Flow Focusing in Microfluidics, 
Langmuir. 26(9) (2010) 6860–6863. 
[38] P.R. Makgwane and S.S. Ray. Synthesis of 
Nanomaterials by Continuous-Flow Microfluidics: 
A Review, Journal of Nanoscience and 
Nanotechnology. 14(2) (2014) 1338-1363. 
[39] M. Lu, A. Ozcelic, C.L. Grigsby et al., Microfluidic 
hydrodynamic focusing for synthesis of 
nanomaterials, Nano Today. 11(6) (2016) 778-792. 
https://doi.org/10.1016/j.nantod.2016.10.006.