Bài giảng Dược lý học - Bài: Chuyển hóa thuốc

 CHUYỂN HÓA THUỐC
1. Mục đích của chuyển hóa thuốc: 
 Thuốc là chất lạ tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm !Do vậy chuyển hoá thuốc là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể.
 2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa:
- Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase
- Huyết thanh: esterase
- Phổi: oxydase
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
- Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase
- Gan; là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây.
 3. Các phản ứng chuyển hóa chính 
 Thông thường các thuốc được chuyển hoá qua 2 phase được gọi là phase I và phase II.
 3.1. Các phản ứng ở phase I
Qua phase này, thuốc bộc lộ ra các nhóm chức(- OH, -COOH, -NH2, -SH...) dễ liên hợp với các chất nội sinh làm chuyển thuốc từ dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính hoặc độc.
Một số thí dụ:
	Oxy khử
+	 Prontosil	Sulfanilamid
	(không hoạt tính	(có hoạt tính)
	"tiền thuốc")
 Phenacetin 	®	Paracetamol
 ( có hoạt tính)	
	oxy hóa
+ 	Phenylbutazon	oxyphenbutazon
	(có hoạt tính)	(còn hoạt tính)
	thuỷ phân
+ 	Acetylcholin	Cholin + A.acetic
	(có hoạt tính)	(mất hoạt tính)
 Enalapril 	 	®	 Enalaprilat
 ( không hoạt tính) ( có hoạt tính)	
Các phản ứng chính ở phase này gồm: phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phản ứng thuỷ phân.
Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của microsom gan, gọi là hệ MfO( mixed function oxidation) đặc biệt là cytocrom P450 - monooxygenase hoặc các enzym ngoài microsom .
 3.1.11.Phản ứng oxy hóa qua microsom:
Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixed- function oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặc biệt là họ enzym cytochrom P450 (Cyt- P450), là các protein màng có chứa hem (hemoprotein), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khácnhư thận, da,rau thai, tốc độ chuyển hoá chậm, đặc hiệu không hoàn toàn với cơ chất, có khả năng tăng sinh hoặc ức chế bởi một số chất. Hoạt tính của hệ enzyme này thay đổi theo lứa tuổi, giới, loài, và từng cá thể. Dựa vào sự khác nhau của các isoenzym, protein, và chất gây cảm ứng người ta phát hiện trong cơ thể người có tới 16 cytochrom P450. và xếp thành 3 typ chính gọi là CYP1, CYP2, CYP3.Trong typ lại được xếp thành 5 nhóm đặt tên A, B, C, D, E và trong mỗi nhóm lại xếp thành các dưới nhóm khác nhau và đánh theo thứ tự số tự nhiên 1, 2,3, 4 v.v. 
 ví dụ: CYP2C9: typII, nhóm C dưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dưới nhóm 4. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 theo sơ đồ sau:
	 Cơ chất	Cơ chất(R- OH)
	 (RH)	 oxy hóa
	Cytochrom P450
	 	O2	 	 H2O
	NADPH + H+	 NADP+
Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:
Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe3+) tạo thành phức hợp RH- P450 (Fe3+)
Phức hợp RH- P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH- P450 (Fe2+)
Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH ® ROH, và Cyt.P450 được tái tạo.
Quá trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau: 
 Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P450
 3.1.1.2. Phản ứng oxy hoá không ở microsom:
 * Oxy hoá rượu và aldehyd :
Hai enzym alcoldeshydrogenase và aldehyddeshydrogenase tham gia vào chuyển hoá rượu và aldehyd không đặc hiệu, có thể bị cạnh tranh bởi rượu hoặc aldehyd khác ví dụ methanol. Các enzym này không nằm trong lưới nội bào nhẵn mà nằm trong ty thể hoặc cytosol. Họat tính của enzym alcoldeshydrogenase có tính di truyền. Enzym aldehyddeshydrogenase bị ức chế bởi disulfiram, metronidazol và một số thuốc khác.
 * Oxy hoá các purin:
Thông qua xanthinoxidase các chất có cấu trúc nhân purin như theophyllin, theobromin, cafein, 6-mercaptopurin chuyển thành acid uric.
 * Oxy hoá khử amin:
Cathecholamin bị enzym MOA phá huỷ; Histamin bị oxy hoá khử amin bởi diaminoxydase. Thuốc ức chế MAO có tác dungm chống trầm cảm.
 3.1.2. Phản ứng khử:
Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase... 
 3.1.3. Phản ứng thuỷ phân:
Các đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô khác .
Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase I
Loại phản ứng
Phản ứng
Thí dụ các thuốc
Phản ứng oxy hóa- khử
- N- khử alkyl
- N- oxy hóa
-Khử amin oxy hóa
Hydroxy hóa mạch thẳng
Phản ứng khử
- Azo- khử
- Nitro- khử
- Carbonyl- khử
Phản ứng thủy phân
- Các este
- Các amid 
RNHCH3 ® R- NH2 + CH2O
R- NH2 ® R - NHOH
 OH 
R- CHCH3® R- C- CH3 ®
 NH2 NH2 
 ® R- C- CH3 + NH2
 O 
R- CH2- CH3 ® R- CH2- CH3
 OH
RN=NR1®RNH- NHR®RNH2+R1NH2
RNO2 ® RNO ®RNHOH ®R-NH2 
R- CR' ® R- CHR'
 O OH
R1COOR2 ® R1COOH + R2OH
RCONHR1 ® RCOOH + R1NH2
Imipramin, diazepam, morphin, codein, 
Clorpheniramin, dapson
Diazepam, amphetamin
Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam
Prontosil, tartrazin
Nitrobenzen, chloramphenicol, clorazepam, dantrolen
Methadon, naloxon
Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat
Procainamid, lidocain, indomethacin
2.3.3.2. Các phản ứng ở phase II
- Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh.
- Các phản ứng ở phase II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm chức hóa học của thuốc tạo trong phản ứng ở phase I như: - OH, -COOH, -NH2, -SH... để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước. 
- Đa số các chất đi qua phase này đều trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy nhiên, ở phase này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.
Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase II
Loại phản ứng
Cơ chất nội sinh
Enym chuyển (vị trí)
Loại cơ chất
Thí dụ các thuốc
Glucuro - hợp 
Glutathion-hợp 
Glycin - hợp
 Sulfo - hợp
 Methyl - hóa
Acetyl- hóa
Acid UDP glucuronic
Glutathion
Glycin
Phosphoadenosyl phosphosulfat
S- adenosyl
 methionin
Acetyl- CoA
UDP glucuronosyl transferase (microsom)
GSH-S- transferase 
(dịch bào tương, microsom)
Acyl- CoA
 transferase (ty thể)
Sulfotransferase (dịch bào tương)
Transmethylase (dịch bào tương)
N-acetyltransferase 
(dịch bào tương)
Phenol, alcol, acid carboxylic, sulfonamid
Epoxid, nhóm nitro hydroxylamin
Dẫn xuất acyl- CoA của acid carboxylic
Phenol, alcol, các amin vòng thơm
Catecholamin, phenol amin,
 histamin
Các amin
Morphin, diazepam, digitoxin, acetaminophen, sulfathiazol
Acid ethacrynic bromobenzen
Acid salicylic, a.benzoic, a.nicotinic, a.cholic
Estron, anilin, methyldopa, cumarin, acetaminophen
Dopamin, adrenalin, pyridin, histamin
Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson.
4. Kết quả của chuyển hoá
* Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:
- Được hấp thu và thải trừ không biến đổi, hoàn toàn không bị chuyển hóa, đó là những hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), không thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, methotrexat, bromid, lithi, saccharin.Tuy nhiên, một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hóa; barbital, ether, halothan, dieldrin.
- Chuyển hóa thành chất B (pha I), rồi chất C (pha II) và thải trừ.
- Chuyển hóa thành chất D ( pha II) rồi thải trừ( sulfonamid).
Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có hoặc có hoạt tính. Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B hoặc C.
	Hấp thu 	Sinh chuyển hóa 	Thải trừ
	Phase I	 Phase II 
 	A
	B
	A	B	 Tan trong
Tan trong	 	 C	C nước 
 mỡ	D	D
Các phase trong chuyển hóa thuốc 
- Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy ra cùng một lúc hoặc tiếp nối nhau. Thí dụ paracetamol bị glucuro- hợp và sulfo- hợp cùng một lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa ở nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối cùng cho tới hơn 30 chất chuyển hóa khác nhau.
 5. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc
 5..1. Tuổi, giới,và loài
- Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc.
- Người cao tuổi sự tưới máu, thể tích gan giảm cũng như các enzym bị lão hoá nên tốc độ chuyển hoá rất chậm. Chuyển hoá của CCL4 ở chuột cống non chỉ bằng 50% chuột cống trưởng thành.
- Nhìn chung tốc độ chuyển hoá ở giống đực nhanh hơn giống cái.Tuy nhiên, sự chuyển hoá của hexobarbital ở chuột cái lại nhanh hơn chuột đực.
- Sự chuyển hoá thuốc cũng rất khác nhau giữa các loài.
 Sự ảnh hưởng của loài đến chuyển hoá hexobarbital
Loài súc vật
Hoạt tính của hydroxylase(mg/g/h)
T/2(phút)
Thời gian ngủ(phút)
Chuột nhắt
598+184
19
12+8
Thỏ
196+28
60
49+12
Chuột cống
134+51
140
90+15
Chó
36+30
269
315+105
 5.2. Di truyền
- Do xuất hiện enzym không điển hình: khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase không điển hình, thuỷ phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc này.
- Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu ở một nhóm là 3- 6 mg/ mL, ở nhóm khác chỉ là 2,5mg/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.
- Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid...
- ở một số người có hoạt tính alcoldeshydrogenase mang tính di truyền nên không uống được rượu, nếu uống dễ bị ngộ độc. Tuy nhiên, rượu còn được chuyển hoá qua cytocrom P450 nên có một số người có khả năng uống rượu ngày càng tăng. Người ta còn phát hiện ra sự chuyển hoá nhiều thuốc có tính di truyền như : procainamid, hydralazin, cafein, mephenytoin, dapson, debrisoquin.
 5.3. Yếu tố ngoại lai
- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc).
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính (parathion ® paraoxon)
- Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.
- Tình trạng dinh dưỡng cũng ảnh hưởng dến tốc độ chuyển hoá thuốc. Nghiên cứu cho thấy những cơ thể có sự thiếu hụt protein, vitamin, calci, acid béo không no thì hàm lượng CYP-P450 và tốc độ chuyển hoá thuốc giảm rõ rệt.
 5.4. Yếu tố bệnh lý
- Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.
- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn b giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.