Bản tin Cảnh giác dược - Số 1/2018

Môc lôc 
Chịu trách nhiệm xuất bản: GS. TS. Nguyễn Thanh Bình 
Chịu trách nhiệm nội dung: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh 
Ban biên tập và trị sự: ThS. Võ Thị Thu Thủy 
ThS. Đặng Bích Việt 
DS. Lương Anh Tùng 
Cơ quan xuất bản: Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc - 
Trường Đại học Dược Hà Nội. 
Địa chỉ: số 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội 
Điện thoại: (024) 3933 5618 - Fax: (024) 3933 5642 
Celecoxib: 
Nh÷ng ®iÒu cÇn biÕt ®Ó sö dông thuèc 
hîp lý, an toµn 
1 
§éC TÝNH TR£N THËN LI£N QUAN §ÕN Sö DôNG 
VANCOMYCIN PHèI HîP VíI PIPERACILIN/
TAZOBACTAM 
5 
TæNG KÕT HO¹T §éNG 
B¸O C¸O PH¶N øNG Cã H¹I CñA THUèC 
(th¸ng 11/2017 – th¸ng 01/2018) 
8 
§IÓM TIN C¶NH GI¸C D¦îC 11 
Bản tin được đăng tải trên trang tin trực tuyến  
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
No.1 - 2018| Bulletin of Pharmacovigilance| 1 
Celecoxib: 
Nh÷ng ®iÒu cÇn biÕt ®Ó sö dông thuèc hîp lý, an toµn 
Nguồn: BPAC, https://bpac.org.nz, published: 26 January 2018 
Người dịch: Từ Phạm Hiền Trang, Lương Anh Tùng 
Celecoxib là thuốc ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase-2 (COX-2) được sử dụng điều trị đau 
cấp tính, các bệnh lý nền của khớp hoặc đau bụng kinh nguyên phát như là lựa chọn thay thế 
cho các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) như naproxen hay ibuprofen. Ưu điểm của 
celecoxib là nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa thấp hơn các NSAID không chọn lọc. Việc sử 
dụng celecoxib có liên quan đến gia tăng các nguy cơ về tim mạch, tuy nhiên nguy cơ này 
tương đương với nguy cơ của các NSAID không chọn lọc. 
Tại New Zealand, celecoxib dạng viên 
nang (100 và 200 mg) đã được bảo hiểm chi 
trả hoàn toàn từ ngày 01/6/2017. Nhìn 
chung, celecoxib có hiệu quả tương đương 
với naproxen, ibuprofen và diclofenac về tác 
dụng giảm đau và chống viêm. 
Celecoxib có thể được cân nhắc sử dụng 
trong các trường hợp: 
- Đau cấp tính; 
- Viêm xương khớp; 
- Viêm khớp dạng thấp; 
- Viêm đốt sống cứng khớp; 
- Đau bụng kinh nguyên phát. 
Tương tự các NSAID khác, celecoxib bị 
chống chỉ định ở bệnh nhân quá mẫn với 
NSAID, bao gồm bệnh nhân có tiền sử hen, 
mày đay cơ địa, phù mạch hoặc viêm mũi 
liên quan đến sử dụng NSAID hay aspirin. 
Celecoxib và các NSAID khác cũng bị chống 
chỉ định ở bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu 
cục bộ, bệnh mạch não, bệnh động mạch 
ngoại vi, suy tim các mức độ từ nhẹ đến 
nặng, có loét hoặc xuất huyết tiêu hóa tiến 
triển hoặc trong bệnh lý đại tràng do viêm. 
Cần thận trọng khi sử dụng celecoxib cho 
bệnh nhân cao tuổi, có suy giảm chức năng 
thận, có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa và 
bệnh nhân sử dụng các thuốc có thể tương 
tác với NSAID, bao gồm thuốc lợi tiểu và 
thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Sử 
dụng celecoxib có liên quan đến gia tăng các 
biến cố tim mạch, tuy nhiên, nguy cơ này 
tương đương với các NSAID không chọn lọc. 
Lợi ích và nguy cơ của celecoxib do 
tác dụng ức chế COX 
Tác dụng điều trị và tác dụng không 
mong muốn của NSAID liên quan đến khả 
năng ức chế các enzym COX-1 và/hoặc 
COX-2. Ái lực khác nhau của các thuốc trong 
nhóm với COX-1 và COX-2 là nguyên nhân 
dẫn đến khác biệt về độc tính trên tiêu hóa 
và nguy cơ tim mạch của các thuốc này. Ức 
chế COX-1 làm giảm khả năng bảo vệ niêm 
mạc đường tiêu hóa, có thể gây ra các tác 
dụng không mong muốn như loét và xuất 
huyết tiêu hóa. Ức chế COX-2 làm giảm sản 
sinh prostaglandin, là chất trung gian hóa 
học trong quá trình đau, viêm và sốt. Tuy 
nhiên, khi tính chọn lọc trong ức chế COX-2 
tăng lên, nguy cơ xuất hiện các biến cố tim 
mạch cũng tăng theo. 
Tác dụng không mong muốn của 
celecoxib 
Celecoxib là thuốc ức chế chọn lọc 
COX-2, có nguy cơ gây tác dụng không 
mong muốn nghiêm trọng trên tiêu hóa thấp 
hơn so với các NSAID không chọn lọc, như 
naproxen hay ibuprofen. Tuy nhiên, 
celecoxib vẫn có tác dụng ức chế COX-1 khi 
dùng liều cao. Do đó, các tác dụng không 
mong muốn của celecoxib nói chung tương 
tự với các NSAID không chọn lọc, nhưng tần 
suất xuất hiện các phản ứng này có thể khác 
nhau. 
Các tác dụng không mong muốn của 
celecoxib bao gồm: 
- Các triệu chứng trên tiêu hóa ở các mức 
độ khác nhau từ khó tiêu đến xuất huyết 
tiêu hóa. 
- Tăng huyết áp. 
- Đau đầu. 
- Chóng mặt. 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
2 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1 -2018 
- Giữ natri và nước. 
KHI NÀO NÊN CÂN NHẮC KÊ ĐƠN 
CELECOXIB 
Đặc điểm lâm sàng của người bệnh, các 
thuốc dùng đồng thời và đặc tính dược lý của 
NSAID là các yếu tố được sử dụng để đánh 
giá việc sử dụng NSAID có phù hợp hay 
không và nên lựa chọn NSAID nào. Các yếu 
tố cần xem xét khi đánh giá người bệnh bao 
gồm các nguy cơ về: 
- Bệnh tim mạch; 
- Biến chứng tiêu hóa; 
- Bệnh thận mạn; 
- Tiền sử quá mẫn với NSAID; 
- Tương tác thuốc, ví dụ tránh sử dụng 
thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc đối 
kháng thụ thể angiotensin II kết hợp với 
thuốc lợi tiểu và NSAID (triple whammy). 
Nguy cơ tim mạch của celecoxib 
tương đương các NSAID không chọn lọc 
Tất cả NSAID, bao gồm cả naproxen, cần 
được sử dụng thận trọng trên bệnh nhân có 
nguy cơ mắc các bệnh tim mạch. Nguyên 
nhân do tất cả các NSAID (trừ aspirin) đều 
liên quan đến gia tăng nguy cơ các biến cố 
tim mạch, phụ thuộc liều, có thể xuất hiện 
trong những tuần đầu điều trị. Việc sử dụng 
NSAID liều cao hàng ngày trong thời gian từ 
8-30 ngày được chứng minh là có nguy cơ 
cao nhất, ví dụ sử dụng celecoxib >200 mg, 
diclofenac >100 mg, ibuprofen >1200 mg và 
naproxen >750 mg. Người bệnh mắc bệnh 
tim mạch, đặc biệt là người mới bị nhồi máu 
cơ tim hoặc được phẫu thuật bắc cầu nối chủ 
- vành, có nguy cơ cao nhất gặp các biến cố 
tim mạch liên quan đến NSAID. Cũng nên lưu 
ý, nguy cơ này cũng có thể xuất hiện ở bệnh 
nhân không có bệnh lý tim mạch. 
Lưu ý chung về việc sử dụng NSAID liên 
quan đến nguy cơ tim mạch đã được cập 
nhật so với các hướng dẫn trước đây. Trước 
đó, naproxen hoặc ibuprofen sử dụng ở liều 
tương đối thấp được coi là không liên quan 
đến gia tăng nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, 
bằng chứng từ các nghiên cứu gần đây cho 
thấy việc sử dụng các NSAID này cũng có 
nguy cơ tim mạch tương đương với 
celecoxib. 
Gần đây, một nghiên cứu từ dữ liệu thực 
tế trên hơn 440.000 bệnh nhân, trong đó có 
hơn 61.000 ca nhồi máu cơ tim đã chỉ ra 
rằng việc sử dụng tất cả các NSAID đều liên 
quan đến tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim. 
Nguy cơ nhồi máu cơ tim trên bệnh nhân sử 
dụng celecoxib tương đương với nhóm bệnh 
nhân dùng các NSAID không chọn lọc và 
thấp hơn ở bệnh nhân dùng rofecoxib. 
Bằng chứng từ thử nghiệm lâm 
sàng: Nguy cơ tim mạch 
Nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên đánh 
giá tính an toàn của celecoxib so với 
ibuprofen hoặc naproxen (PRECISION) đã 
đánh giá các kết quả trên tim mạch, tiêu 
hóa và thận khi dùng celecoxib (200 mg/
ngày cho hầu hết các bệnh nhân), so với 
naproxen (liều trung bình 852 mg/ngày) và 
ibuprofen (liều trung bình 2045 mg/ngày). 
Khoảng 25000 bệnh nhân viêm xương khớp 
hoặc viêm khớp dạng thấp đã được sử 
dụng một trong các thuốc trên trong thời 
gian trung bình 20 tháng. Nghiên cứu này 
không phát hiện sự khác biệt đáng kể nào 
về tiêu chí đánh giá gộp các ca tử vong do 
tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử 
vong hoặc đột quỵ không gây tử vong ở 
các bệnh nhân sử dụng một trong các 
thuốc trên: 188 ca (2,3%) ở nhóm sử dụng 
celecoxib, 201 ca (2,5%) ở nhóm sử dụng 
naproxen và 218 ca (2,7%) với nhóm sử 
dụng ibuprofen. Cần lưu ý, trong nghiên 
cứu này, liều dùng celecoxib được hạn chế 
ở mức 200 mg/ngày cho hầu hết các bệnh 
nhân do quy định về liều trong tờ hướng 
dẫn sử dụng thuốc đã được phê duyệt. 
Điều này có thể mang lại lợi thế cho 
celecoxib do bệnh nhân được dùng liều 
tương đối thấp hơn so với các NSAID khác 
trong nghiên cứu. 
Một phân tích gộp 8 thử nghiệm lâm 
sàng ngẫu nhiên, có đối chứng hoặc nghiên 
cứu thuần tập tiến cứu đã so sánh mối liên 
quan giữa nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử 
vong do tim mạch với việc sử dụng 8 
NSAID, bao gồm celecoxib, cho thấy 
rofecoxib là thuốc ức chế chọn lọc COX-2 
duy nhất được phát hiện có liên quan đến 
gia tăng nguy cơ xảy ra các biến cố tim 
mạch khi so sánh với placebo và các NSAID 
không chọn lọc. 
No.1 - 2018| Bulletin of Pharmacovigilance| 3 
Tác dụng không mong muốn trên 
tiêu hóa của celecoxib thấp hơn các 
NSAID không chọn lọc 
Celecoxib được khuyến cáo sử dụng cho 
bệnh nhân có tăng nguy cơ xuất huyết tiêu 
hóa có chỉ định sử dụng NSAID, do có nguy 
cơ gây xuất huyết tiêu hóa thấp hơn các 
NSAID không chọn lọc. Tuy nhiên, do thuốc 
cũng có khả năng ức chế COX-1, việc sử 
dụng celecoxib ở bệnh nhân có tăng nguy cơ 
xuất huyết tiêu hóa cũng có nguy cơ gây ra 
phản ứng có hại trên hệ cơ quan này. Thêm 
vào đó, enzym COX-2 có thể tham gia vào 
quá trình làm lành tổn thương ở dạ dày. Vì 
vậy, celecoxib có thể ngăn cản quá trình hồi 
phục tổn thương loét đã có trước đó. Ở bệnh 
nhân có nguy cơ cao gặp các biến chứng trên 
tiêu hóa, như có tiền sử xuất huyết tiêu hóa 
do NSAID, nên kê đơn kèm theo thuốc ức 
chế bơm proton (PPI). Các yếu tố nguy cơ 
liên quan đến tác dụng không mong muốn 
trên tiêu hóa của NSAID bao gồm: 
- Người bệnh trên 65 tuổi; 
- Có tiền sử xuất huyết tiêu hóa; 
- Sử dụng thuốc làm tăng nguy cơ xuất 
huyết, như aspirin, warfarin, dabigatran, các 
thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi 
chọn lọc serotonin và corticosteroid; 
- Bệnh gan; 
- Bệnh thận mạn tính; 
- Sử dụng quá nhiều đồ uống chứa cồn. 
Bệnh nhân cần được cấp cứu nếu có biểu 
hiện nôn ra máu, đại tiện phân đen hoặc các 
triệu chứng thiếu máu. Bệnh nhân có nguy 
cơ xuất huyết tiêu hóa cao nên được đánh 
giá lại trong tháng điều trị đầu tiên, bao gồm 
xét ghiệm hemoglobin. 
Ở bệnh nhân có tiền sử xuất huyết tiêu 
hóa liên quan đến NSAID, dùng kèm một PPI 
với celecoxib giúp làm giảm nguy cơ gặp xuất 
huyết tiêu hóa. Trong 441 bệnh nhân viêm 
khớp có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên, 
không ghi nhận trường hợp xuất huyết tiêu 
hóa nào trong vòng 13 tháng ở nhóm bệnh 
nhân được kê đơn đồng thời celecoxib (200 
mg, 2 lần/ngày) với esomeprazol liều cao 
(tương đương 20 mg omeprazol, 2 lần/ngày), 
trong khi có 12 ca xuất huyết tiêu hóa xảy ra 
trong nhóm bệnh nhân sử dụng celecoxib và 
placebo. 
Sự tăng trưởng, sụt giảm và trở lại 
của celecoxib 
Năm 1999, hai thuốc ức chế chọn lọc 
COX-2, celecoxib và rofecoxib, được đưa ra 
thị trường thế giới và đều được kê đơn 
rộng rãi sau quá trình quảng cáo tập trung 
vào ưu điểm giảm nguy cơ biến chứng trên 
tiêu hóa. Celecoxib và rofecoxib đã được 
cấp phép sử dụng ở New Zealand, tuy 
nhiên, quyết định chi trả bảo hiểm đã bị trì 
hoãn cho đến khi xác định rõ ràng hơn tính 
an toàn của các thuốc này. Năm 2003, yêu 
cầu chi trả bảo hiểm cho celecoxib và 
rofecoxib đã bị bác bỏ do quan ngại về tính 
an toàn trên tim mạch của các thuốc ức 
chế chọn lọc COX-2. Sau đó, các quan ngại 
được xác nhận và nhà sản xuất đã rút 
rofecoxib khỏi thị trường dược phẩm vào 
năm 2004. Celecoxib vẫn được tiếp tục lưu 
hành nhưng phải bổ sung cảnh báo đặc 
biệt về nguy cơ tim mạch. 
Năm 2013, dữ liệu an toàn của các 
thuốc ức chế COX-2 chọn lọc đã được xem 
xét lại. Một số nghiên cứu lớn, thiết kế tốt 
đã chỉ ra rằng nguy cơ xảy ra các biến cố 
tim mạch đối với bệnh nhân dùng celecoxib 
liều trung bình tương đương với nhóm 
bệnh nhân sử dụng các NSAID không chọn 
lọc. Năm 2016, đề xuất xin đưa celecoxib 
vào danh mục thuốc được bảo hiểm y tế 
chi trả không hạn chế đã được xem xét và 
chấp thuận sau đó. Ngược lại, rofecoxib 
vẫn tiếp tục không được phép sử dụng lại 
trong điều trị do nhiều nghiên cứu cho thấy 
thuốc này liên quan đến nguy cơ các biến 
cố tim mạch cao hơn so với placebo và các 
NSAID khác. Do đặc tính ức chế COX-2 
chọn lọc hơn, rofecoxib có nguy cơ tim 
mạch cao hơn celecoxib. 
Bằng chứng từ thử nghiệm lâm 
sàng: Nguy cơ trên tiêu hóa 
Theo kết quả từ nghiên cứu PRECISION, 
trong thời gian theo dõi trung bình 20 
tháng, nhóm bệnh nhân sử dụng celecoxib 
có nguy cơ gặp các biến cố bất lợi có ý 
nghĩa lâm sàng trên tiêu hóa hoặc thiếu 
máu do thiếu sắt có nguồn gốc tiêu hóa 
(1,1%) thấp hơn đáng kể so với nhóm bệnh 
nhân sử dụng naproxen (1,5%) hoặc ibu-
profen (1,6%). Một nghiên cứu khác trên 
514 bệnh nhân viêm khớp, có tiền sử xuất 
huyết tiêu hóa và nguy cơ tim mạch cao cho 
thấy tỷ lệ tái phát xuất huyết tiêu hóa trên 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
4 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1 -2018 
Celecoxib có nguy cơ gây biến cố bất 
lợi trên thận tương đương các NSAID 
không chọn lọc 
Prostaglandin được tổng hợp nhờ xúc tác 
của các enzym COX có tác động đến chức 
năng của thận thông qua điều hòa sự co 
mạch và lưu lượng máu đến thận. Ức chế 
COX-1 làm giảm mức lọc cầu thận, trong khi 
việc ức chế COX-2 liên quan đến giữ natri. Sử 
dụng NSAID không chọn lọc hoặc thuốc ức 
chế chọn lọc COX-2 làm tăng khoảng 2 lần 
nguy cơ xuất hiện tổn thương thận cấp. 
Celecoxib có nguy cơ phản ứng quá 
mẫn với NSAID thấp hơn các NSAID 
không chọn lọc 
Một số ít bệnh nhân sử dụng NSAID sẽ 
gặp phản ứng quá mẫn, ví dụ làm xấu đi các 
triệu chứng của bệnh lý hô hấp khi dùng 
asprin và mày đay. Co thắt phế quản do 
NSAID liên quan đến ức chế COX-1, làm mất 
cân bằng giữa các chất trung gian tiền viêm 
và kháng viêm. Celecoxib không ức chế 
COX-1 mạnh như các NSAID không chọn lọc, 
do đó ít có khả năng gây phản ứng quá mẫn 
hơn. Tuy nhiên, cần lưu ý thuốc vẫn bị chống 
chỉ định cho người bệnh có tiền sử quá mẫn 
với NSAID. Cần hội chẩn dị ứng nếu có ý định 
sử dụng celecoxib cho các bệnh nhân này. 
TÓM TẮT LÂM SÀNG: CELECOXIB 
ĐƯỢC ƯU TIÊN SỬ DỤNG TRÊN NGƯỜI 
BỆNH CÓ NGUY CƠ XUẤT HUYẾT TIÊU 
HÓA 
Celecoxib là NSAID được khuyến cáo sử 
dụng cho các bệnh nhân có nguy cơ xuất 
huyết tiêu hóa. Thuốc cũng có nguy cơ gây 
phản ứng quá mẫn với NSAID gián tiếp thông 
qua ức chế COX-1 thấp hơn so với các NSAID 
không chọn lọc (bảng 1). Không có sự khác 
biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa celecoxib và 
các NSAID không chọn lọc về tác dụng giảm 
đau. Nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi 
trên tim mạch và thận là tương đương nhau 
giữa các thuốc này. Tương tự các NSAID 
khác, có thể giảm thiểu nguy cơ xuất hiện tác 
dụng không mong muốn bằng cách sử dụng 
celecoxib ở mức liều thấp nhất có hiệu quả, 
trong thời gian ngắn nhất có thể và luôn 
đánh giá sự cần thiết tiếp tục dùng thuốc 
trong mỗi lần tái khám. 
Bằng chứng từ thử nghiệm lâm 
sàng: Nguy cơ trên thận 
Phân tích gộp các kết quả từ 5 nghiên 
cứu quan sát cho thấy sử dụng ibuprofen 
và naproxen (liều dùng không được báo 
cáo) có liên quan đến gia tăng có ý nghĩa 
thống kê nguy cơ tổn thương thận cấp tính. 
Celecoxib cũng có thể làm tăng nguy cơ tổn 
thương thận cấp tính trên bệnh nhân, tuy 
nhiên, nguy cơ này chưa có ý nghĩa thống 
kê. Nghiên cứu PRECISION chỉ ra nguy cơ 
xảy ra các biến cố bất lợi trên thận của các 
bệnh nhân sử dụng celecoxib (0,7% - liều 
200 mg/ngày cho hầu hết các bệnh nhân) 
thấp hơn đáng kể so với các bệnh nhân 
dùng ibuprofen (1,1% - liều trung bình 
2045 mg/ngày), nhưng không thấp hơn ...  PRAC 
Ngày 09/02/2018, Ủy ban Đánh giá Nguy 
cơ Cảnh giác dược (PRAC) thuộc Cơ quan 
Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) đã đưa 
ra một số khuyến cáo mới nhằm tránh việc 
trẻ phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ do 
nguy cơ gây dị tật thai và các vấn đề về phát 
triển ở trẻ có mẹ sử dụng valproat trong thai 
kỳ. 
* Các biện pháp chính được PRAC 
khuyến cáo: 
- Với thuốc có chỉ định điều trị đau nửa 
đầu hoặc rối loạn lưỡng cực: 
+ Ở phụ nữ mang thai: Không được sử 
dụng valproat. 
+ Ở bệnh nhân nữ có khả năng sinh sản: 
Không được sử dụng valproat trừ khi thỏa 
mãn các điều kiện được nêu trong Chương 
trình dự phòng mang thai mới. 
- Đối với thuốc có chỉ định động kinh: 
+ Ở phụ nữ mang thai: Không được sử 
dụng valproat. Tuy nhiên, có một số phụ nữ 
mắc động kinh không thể ngừng sử dụng 
valproat và vẫn cần tiếp tục sử dụng thuốc 
trong khi mang thai (cần tư vấn chuyên khoa 
phù hợp). 
+ Ở bệnh nhân nữ có khả năng sinh sản: 
Không được sử dụng valproat trừ khi thỏa 
mãn các điều kiện trong Chương trình dự 
phòng mang thai mới. 
- PRAC cũng khuyến cáo bao bì ngoài của 
các thuốc chứa valproat phải có cảnh báo 
quan sát được bằng mắt thường về nguy cơ 
khi mang thai. 
- Thẻ nhắc nhở bệnh nhân cũng cần được 
đính kèm vào bao bì ngoài để dược sĩ trao 
đổi với bệnh nhân về nguy cơ trên trong mỗi 
lần cấp phát thuốc. 
* Các điểm quan trọng trong Chương 
trình dự phòng mang thai khi sử dụng 
thuốc: 
- Đánh giá khả năng mang thai của bệnh 
nhân, bao gồm cả xem xét hoàn cảnh cá 
nhân của bệnh nhân và phân tích giúp họ 
đưa ra quyết định. 
- Thử thai trước và trong quá trình điều 
trị nếu cần thiết. 
- Tư vấn cho bệnh nhân về các nguy cơ 
có thể xảy ra khi sử dụng valproat. 
- Giải thích cho bệnh nhân về tính cần 
thiết của việc tránh thai hiệu quả trong suốt 
thời gian điều trị. 
- Bác sĩ chuyên khoa định kỳ đánh giá lại 
việc điều trị, tối thiểu là hàng năm. 
- Giới thiệu cho bệnh nhân về biểu 
mẫu thông tin về nhận thức nguy cơ 
mới. Trong đó, bác sĩ và bệnh nhân cùng rà 
soát từng điểm nhằm đảm bảo bác sĩ đã 
cung cấp cho bệnh nhân các khuyến cáo phù 
hợp và bệnh nhân cũng đã nắm được các 
khuyến cáo này. 
Tại Việt Nam, Cục Quản lý Dược đã có 
công văn số 10107/QLD-ĐK ngày 08/6/2015 
về việc cập nhật thông tin dược lý đối với 
thuốc chứa valproat theo khuyến cáo của 
EMA năm 2014. Theo đó, ở bé gái, trẻ vị 
thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản 
và phụ nữ có thai, các thuốc chứa valproat 
cần được khởi đầu điều trị và giám sát chặt 
chẽ bởi bác sĩ chuyên khoa. Chỉ nên sử dụng 
thuốc này khi các biện pháp điều trị khác 
không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không 
dung nạp được. Cân bằng lợi ích - nguy cơ 
của thuốc nên được đánh giá cẩn thận trong 
mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân. 
Đồng thời, chống chỉ định thuốc chứa 
valproat trong các trường hợp dự phòng cơn 
đau nửa đầu cấp ở phụ nữ có thai hoặc phụ 
nữ trong độ tuổi sinh sản không sử dụng các 
biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời 
gian điều trị bằng valproat. Cần loại trừ phụ 
nữ có thai trước khi bắt đầu điều trị bằng 
valproat. 
Thận trọng khi kê đơn clarithromycin 
cho bệnh nhân có bệnh lý tim: Khuyến 
cáo từ FDA Hoa Kỳ 
Ngày 22/02/2018, Cơ quan Quản lý Thuốc 
và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA Hoa Kỳ) đã đưa 
ra khuyến cáo thận trọng khi kê đơn 
clarithromycin cho bệnh nhân có bệnh lý tim 
do tăng nguy cơ các vấn đề trên tim hoặc tử 
vong xảy ra sau vài năm. Khuyến cáo của 
FDA Hoa Kỳ dựa trên kết quả rà soát dữ liệu 
của một nghiên cứu theo dõi kéo dài 10 năm 
trên bệnh nhân có bệnh lý mạch vành được 
thu nhận từ một thử nghiệm lâm sàng lớn 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
14 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1 -2018 
Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế: 
- Nhận thức được về các nguy cơ nghiêm 
trọng trên và đánh giá cân bằng lợi ích - 
nguy cơ của clarithromycin trước khi kê đơn 
cho bệnh nhân, đặc biệt với bệnh nhân có 
bệnh lý tim mạch và ngay cả trong các đợt 
điều trị ngắn, cân nhắc sử dụng các kháng 
sinh khác thay thế. 
- Tư vấn cho bệnh nhân có bệnh lý tim 
mạch về các dấu hiệu và triệu chứng bất 
thường trên tim mạch, bất kể clarithromycin 
được sử dụng với chỉ định nào trên bệnh 
nhân đó. 
mà trong đó, lần đầu tiên vấn đề này được 
ghi nhận. 
Thử nghiệm lâm sàng lớn được đề cập ở 
trên mang tên CLARICOR, đã ghi nhận hiện 
tượng tăng số trường hợp tử vong ngoài dự 
kiến ở nhóm bệnh nhân mắc bệnh lý mạch 
vành có tiền sử dùng clarithromycin với thời 
gian điều trị kéo dài 2 tuần. Hiện tượng này 
được ghi nhận khá rõ ràng khi bệnh nhân 
được theo dõi trong thời gian một năm hoặc 
dài hơn. Hiện chưa có giải thích rõ ràng cho 
quan sát tăng tỷ lệ tử vong ở nhóm dùng 
clarithromycin so với placebo trong thử 
nghiệm này. Một số nghiên cứu quan sát 
cũng ghi nhận các trường hợp tử vong hoặc 
gặp vấn đề nghiêm trọng về tim mạch tăng 
lên khi sử dụng clarithromycin, trong khi một 
số nghiên cứu khác lại không cho thấy kết 
quả tương tự. Cần lưu ý, tất cả các nghiên 
cứu nói trên đều có những hạn chế nhất định 
về thiết kế nghiên cứu. Trong 6 nghiên cứu 
quan sát đã được công bố đến nay, trên 
bệnh nhân mắc kèm hoặc không mắc kèm 
bệnh lý mạch vành, có 2 nghiên cứu đã chỉ 
ra nguy cơ dài hạn khi sử dụng 
clarithromycin trong khi 4 nghiên cứu còn lại 
không cho thấy vấn đề tương tự. Nhìn 
chung, kết quả từ thử nghiệm lâm sàng có 
đối chứng với placebo CLARICOR đã cung 
cấp bằng chứng mạnh nhất về việc tăng 
nguy cơ này so với kết quả từ các nghiên cứu 
quan sát. 
Từ các kết quả trên, FDA Hoa Kỳ đã yêu 
cầu bổ sung cảnh báo về việc tăng nguy cơ 
tử vong trên bệnh nhân có bệnh lý tim và 
khuyến cáo bác sĩ kê đơn cần cân nhắc sử 
dụng các kháng sinh thay thế phù hợp cho 
người bệnh. FDA Hoa Kỳ cũng sẽ yêu cầu bổ 
sung kết quả của nghiên cứu trên vào tờ 
hướng dẫn sử dụng thuốc. 
Dabigatran và bệnh gút hoặc các 
triệu chứng tương tự bệnh gút: Thông 
tin từ Medsafe 
Tháng 9/2017, Trung tâm Theo dõi Phản 
ứng có hại New Zealand (CARM) đã ghi nhận 
một trường hợp tiến triển bệnh gút nặng hơn 
sau khi điều trị bằng dabigatran. Bệnh nhân 
này có số cơn gút cấp tăng đáng kể sau khi 
bắt đầu sử dụng dabigatran và hiện tượng 
này được cải thiện sau khi ngừng dabigatran 
mà không cần can thiệp nào khác. Cơ sở dữ 
liệu về phản ứng có hại của Tổ chức Y tế Thế 
giới (Vigibase) ghi nhận 71 báo cáo về gút và 
triệu chứng tương tự gút nghi ngờ liên quan 
đến dabigatran. Số lượng báo cáo này cao 
hơn dự kiến và đã hình thành tín hiệu an 
toàn thuốc. Cơ quan Quản lý An toàn Dược 
phẩm và Thiết bị Y tế New Zealand 
(Medsafe) hiện đang tìm kiếm thêm thông 
tin. 
Gút không phải là tác dụng không mong 
muốn đã được ghi nhận với dabigatran và 
chưa được liệt kê trong mục tác dụng không 
mong muốn trong tờ hướng dẫn sử dụng của 
thuốc. Lợi ích của việc sử dụng dabigatran 
vẫn vượt trội hơn nguy cơ này của thuốc. 
Bệnh nhân có bệnh gút hoặc các triệu chứng 
tương tự bệnh gút nghiêm trọng và/hoặc tiến 
triển nặng hơn vẫn nên tiếp tục dùng thuốc 
và tham khảo thêm tư vấn từ cán bộ y tế. 
Giới hạn đóng gói để tăng cường an 
toàn khi sử dụng loperamid không kê 
đơn: Khuyến cáo từ FDA Hoa Kỳ 
Theo thông báo ngày 30/01/2018, để 
tăng cường an toàn khi sử dụng thuốc điều 
trị tiêu chảy loperamid dạng không cần kê 
đơn (OTC), FDA Hoa Kỳ đang làm việc với 
các nhà sản xuất để chuyển sang đóng gói 
dưới dạng vỉ thuốc hoặc dạng đóng gói đơn 
liều, đồng thời, giới hạn số lượng liều trong 
một đơn vị đóng gói. Thông báo này được 
đưa ra do FDA Hoa Kỳ tiếp tục nhận được 
báo cáo về các tai biến nghiêm trọng trên 
tim và các trường hợp tử vong liên quan đến 
việc sử dụng loperamid với liều cao hơn so 
với khuyến cáo. Các trường hợp này chủ yếu 
xảy ra ở những người dùng sai có chủ ý hoặc 
lạm dụng thuốc mặc dù các thông tin cảnh 
báo đã được bổ sung vào nhãn thuốc và 
được FDA Hoa Kỳ thông báo trước đó. 
Loperamid có tác dụng trên các receptor 
opioid trên đường tiêu hóa, làm giảm nhu 
No.1 - 2018| Bulletin of Pharmacovigilance| 15 
động ruột và giảm số lần đại tiện. Liều tối đa 
được phê duyệt cho người lớn là 8 mg/ngày 
với dạng không cần kê đơn và 16 mg/ngày 
với dạng cần kê đơn. Thuốc này an toàn khi 
dùng trong mức liều được phê duyệt. Tuy 
nhiên, khi dùng liều cao hơn so với liều 
khuyến cáo, thuốc có thể gây ra các vấn đề 
nghiêm trọng, bao gồm loạn nhịp tim và tử 
vong. FDA Hoa Kỳ đang tiếp tục đánh giá 
vấn đề an toàn này và sẽ cập nhật cho cộng 
đồng khi có thông tin bổ sung. 
Thống nhất thông tin chỉ định đối với 
thuốc chứa alphachymotrypsin dùng 
đường uống, ngậm dưới lưỡi 
Ngày 26/12/2017, Cục Quản lý Dược đã 
có công văn số 22098/QLD-ĐK yêu cầu thay 
đổi cách ghi chỉ định của thuốc trên nhãn, tờ 
hướng dẫn sử dụng thuốc chứa hoạt chất 
alphachymotrypsin dùng đường uống hoặc 
ngậm dưới lưỡi theo hướng dẫn trong 
chuyên luận alphachymotrypsin của Dược 
thư Quốc gia năm 2015, cụ thể: “Chỉ định: 
điều trị phù nề sau chấn thương, phẫu thuật, 
bỏng”. 
Yêu cầu trên được Cục Quản lý Dược đưa 
ra nhằm đảm bảo mục tiêu sử dụng thuốc 
hợp lý, an toàn và hiệu quả của thuốc và 
thống nhất cách ghi chỉ định của thuốc chứa 
hoạt chất alphachymotrypsin dùng đường 
uống hoặc ngậm dưới lưỡi. 
Về việc đăng ký, nhập khẩu đơn hàng 
các thuốc chứa hoạt chất sulfaguanidin, 
các thuốc chứa hoạt chất ephedrin đơn 
thành phần dùng đường uống, và các 
thuốc chứa hoạt chất nitroglycerin 
dùng đường uống 
Căn cứ kết luận của Hội đồng tư vấn cấp 
giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu 
làm thuốc - Bộ Y tế, để đảm bảo sử dụng 
thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả, ngày 
11/01/2018, Cục Quản lý Dược đã có công 
văn số 456/QLD-ĐK thông báo: 
- Ngừng tiếp nhận và xét duyệt đơn hàng 
nhập khẩu thuốc thành phẩm chưa có giấy 
đăng ký lưu hành, hồ sơ đề nghị cấp, gia 
hạn, thay đổi/bổ sung giấy đăng ký lưu hành 
đối với với các thuốc chứa hoạt chất 
sulfaguanidin; các thuốc chứa hoạt chất 
ephedrin đơn thành phần dùng đường uống 
và các thuốc chứa hoạt chất nitroglycerin 
dùng đường uống. 
- Đối với các thuốc chứa hoạt chất 
sulfaguanidin; các thuốc chứa hoạt chất 
ephedrin đơn thành phần dùng đường uống 
và các thuốc chứa hoạt chất nitroglycerin 
dùng đường uống đang còn hiệu lực giấy 
đăng ký lưu hành hoặc còn hạn dùng đang 
lưu hành trên thị trường: Trong vòng 06 
tháng kể từ ngày ban hành công văn này, 
yêu cầu công ty đăng ký báo cáo an toàn, 
hiệu quả của thuốc (theo mẫu 3A/TT, 3B/TT 
quy định tại Thông tư số 44/2014/TT-BYT 
ngày 25/11/2014 của Bộ Y tế quy định việc 
đăng ký thuốc). Trên cơ sở báo cáo của các 
cơ sở, Cục Quản lý Dược sẽ xem xét quyết 
định về việc lưu hành các thuốc nêu trên. 
Sử dụng hợp lý amoxicilin đường 
tiêm trong giảm thiểu nguy cơ lắng cặn 
tinh thể trong nước tiểu: Khuyến cáo từ 
ANSM 
Nguy cơ xuất hiện cặn tinh thể trong 
nước tiểu khi điều trị bằng amoxicilin đã 
được ghi nhận và chủ yếu liên quan đến 
dạng tiêm, phối hợp hoặc không phối hợp với 
Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế: 
- Nhận thức được về việc sử dụng 
loperamid với liều cao hơn so với khuyến 
cáo, có hoặc không có chủ ý, có thể gây ra 
các biến cố bất lợi trên tim nghiêm trọng, 
bao gồm kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh 
hoặc các rối loạn nhịp thất khác, ngất và 
ngừng tim. Trong trường hợp lạm dụng 
thuốc, bệnh nhân thường sử dụng lopera-
mid kết hợp với các thuốc khác để làm 
tăng khả năng hấp thụ và thâm nhập của 
thuốc qua hàng rào máu - não, ức chế 
chuyển hóa loperamid và tăng tác dụng 
tạo ảo giác. Một số bệnh nhân dùng 
loperamid liều cao để điều trị các triệu 
chứng cai opioid. Trong trường hợp nghi 
ngờ xuất hiện độc tính của loperamid, cần 
ngừng ngay thuốc và xử trí kịp thời. Trong 
trường hợp loạn nhịp tim không kiểm soát 
hiệu quả bởi thuốc, cân nhắc tạo nhịp hoặc 
khử rung bằng sốc điện. 
- Khuyến cáo bệnh nhân sử dụng 
loperamid theo liều được kê đơn hoặc theo 
hướng dẫn sử dụng trên nhãn thuốc không 
cần kê đơn. Tư vấn cho bệnh nhân về 
tương tác giữa loperamid với các thuốc 
thường dùng khác có thể làm tăng nguy cơ 
xuất hiện biến cố nghiêm trọng trên tim. 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
16 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1 -2018 
Quý đồng nghiệp có thể tham khảo 
nội dung đầy đủ, chi tiết 
của các công văn trên tại trang web 
acid clavulanic, trong điều trị hoặc sử dụng 
kháng sinh với mục đích dự phòng. Đặc biệt, 
từ năm 2010, số trường hợp xuất hiện biến 
cố này được ghi nhận tại Pháp đã gia tăng 
đáng kể. 
Để làm giảm nguy cơ xuất hiện cặn tinh 
thể trong nước tiểu khi điều trị với 
amoxicilin, ANSM khuyến cáo nhân viên y tế: 
* Tuân thủ chế độ liều, chuẩn bị dung 
dịch tiêm và cách tiêm truyền: 
- Với amoxicilin đơn độc, cần tuân thủ: 
+ Liều tối đa trong ngày là 200 mg/kg/
ngày, không vượt quá 12 g/ngày. 
+ Liều tối đa 2 g trong mỗi lần truyền và 
truyền chậm (từ 20-30 phút). 
+ Khoảng thời gian từ khi hoàn nguyên 
thuốc đến khi kết thúc truyền: Tối đa 1 giờ 
(nếu pha loãng bằng dung dịch glucose) 
hoặc tối đa 6 giờ (nếu pha loãng trong nước 
muối sinh lý). 
- Với dự phòng bằng dạng phối hợp 
amoxicilin/acid clavulanic, cần tuân thủ: 
+ Liều tối đa 2 g/200 mg/lần truyền và 
truyền chậm (từ 30-40 phút). 
+ Thể tích hoàn nguyên: 50 mL đến 100 
mL tùy theo chế phẩm. 
+ Dịch pha truyền: Không sử dụng dung 
dịch glucose để pha. 
+ Khoảng thời gian từ khi hoàn nguyên 
thuốc đến khi kết thúc truyền: Tối đa 1 giờ. 
* Đảm bảo bù đủ nước cho bệnh nhân để 
duy trì chức năng tiết niệu. 
* Kiềm hóa nước tiểu (pH trung tính đến 
kiềm) ở bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố 
nguy cơ. 
* Theo dõi thường xuyên chức năng thận 
và lượng nước tiểu của bệnh nhân trong quá 
trình điều trị. 
* Nếu điều trị bằng kháng sinh liều cao, 
định lượng amoxicilin trong huyết thanh để 
hiệu chỉnh liều phù hợp. 
Về việc đăng ký, nhập khẩu đơn 
hàng thuốc chứa hoạt chất paracetamol 
dạng giải phóng biến đổi 
Ngày 15/3/2018, Cục Quản lý Dược đã 
ban hành công văn số 4430/QLD-ĐK về việc 
đăng ký, nhập khẩu đơn hàng thuốc chứa 
hoạt chất paracetamol dạng giải phóng biến 
đổi. Theo đó, đế đảm bảo sử dụng thuốc 
hợp lý, an toàn, hiệu quả, Cục Quản lý Dược 
thông báo tạm thời ngừng tiếp nhận và xét 
duyệt đơn hàng nhập khẩu thuốc thành 
phẩm chưa có số đăng ký, hồ sơ đăng ký 
mới, hồ sơ đăng ký gia hạn; ngừng xem xét 
duy trì hiệu lực số đăng ký đối với các thuốc 
chứa paracetamol dạng giải phóng biến đổi 
kể cả các đơn hàng nhập khẩu các thuốc 
chưa có số đăng ký, các hồ sơ đăng ký đã 
nộp tại Cục Quản lý Dược trước ngày ký ban 
hành công văn này. 
Trước đó, ngày 01/9/2017, Ủy ban Đánh 
giá Nguy cơ Cảnh giác dược (PRAC) của Cơ 
quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) đã 
đưa ra khuyến cáo về việc ngừng lưu hành 
thuốc chứa paracetamol dạng giải phóng 
biến đổi đang lưu hành trên thị trường, sau 
khi cơ quan này xem xét nguy cơ đối với các 
bệnh nhân sau khi sử dụng quá liều do cách 
giải phóng phức tạp của thuốc trong cơ thể. 
Trung tâm DI & ADR Quốc gia cũng đã có 
các công văn cung cấp thông tin cho Cục 
Quản lý Dược về vấn đề an toàn nêu trên 
của thuốc.