Khảo sát tác động kháng Staphylococcus Aureus của phối hợp dẫn chất Acid Carboxylic của 2-Salicyloylbenzofuran và một số kháng sinh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Dược 83 
KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG KHÁNG STAPHYLOCOCCUS AUREUS 
CỦA PHỐI HỢP DẪN CHẤT ACID CARBOXYLIC 
CỦA 2-SALICYLOYLBENZOFURAN VÀ MỘT SỐ KHÁNG SINH 
Vũ Thanh Thảo*, Trần Cát Đông*, Phạm Ngọc Tuấn Anh* 
TÓM TẮT 
Mở đầu: Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) là tác nhân chính gây các bệnh nhiễm 
khuẩn với tỉ lệ mắc cũng như tử vong cao. Do đó, cần thiết phải có sự hợp tác toàn cầu nhằm hướng 
tới giải quyết các thách thức của tình trạng đề kháng kháng sinh, trong đó cần phải thúc đẩy việc 
nghiên cứu, tìm kiếm thuốc kháng sinh mới. Trong nghiên cứu trước, dẫn chất acid carboxylic của 2-
salicyloylbenzofuran cho thấy có tác động kháng khuẩn yếu trên chủng S. aureus. Trong nghiên cứu 
này, các dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran được khảo sát tác động kháng S. aureus 
khi phối hợp với một số thuốc kháng sinh. 
Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá tác động kháng S. aureus của phối hợp dẫn chất acid carboxylic 
của 2-salicyloylbenzofuran và một số kháng sinh. 
Đối tượng - phương pháp nghiên cứu: Các phối hợp dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran với 
kháng sinh ampicillin, cefuroxim, ciprofloxacin, gentamicin và vancomycin. MIC của chất thử và kháng sinh được 
xác định bằng phương pháp pha loãng trong thạch. Định tính tác động hiệp đồng kháng khuẩn trên phiến 96 giếng, 
trong đó mỗi giếng chứa ½MIC của kháng sinh và dẫn chât 2-salicyloylbenzofuran. Định lượng khả năng hiệp đồng 
kháng khuẩn bằng phương pháp bàn cờ. 
Kết quả: Dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran 1a–f sở hữu hoạt tính kháng khuẩn 
yếu trên các chủng S. aureus với MIC = 32 – 1024 µg/mL. Kết quả đánh giá khả năng hiệp đồng kháng 
khuẩn đã phát hiện được 6 phối hợp cho kết quả (+) trong đó phối hợp 1e + gentamicin cho tác động 
hiệp đồng (FICI = 0.375) trên MRSA ATCC 33591, 1c + ciprofloxacin/gentamicin, 1f + ciprofloxacin 
cho tác động hiệp đồng một phần trên MRSA ATCC 33591 với FICI lần lượt là 0.75, 0.625, 0.625 và 
tác động cộng hợp (FICI = 1.0) trên chủng MRSA ATCC 43300 của phối hợp 1b + 
cefuroxim/gentamicin. Các phối hợp này đều làm tăng hoạt tính của các kháng sinh lên 2 - 4 lần. 
Kết luận: Các dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran sở hữu hoạt tính kháng khuẩn 
yếu nhưng khi phối hợp với các kháng sinh đã cho các tác động hiệp đồng với FICI = 0.375–1.0. Các 
phối hợp này làm tăng hoạt tính của các kháng sinh lên 2 – 4 lần, qua đó cho thấy tiềm năng của các 
dẫn chất này trong việc sử dụng phối hợp với kháng sinh để làm tăng hoạt lực kháng khuẩn trên các 
chủng đề kháng kháng sinh MRSA. 
Từ khóa: 2-salicyloylbenzofuran, Staphylococcus aureus, kháng sinh, tác động hiệp đồng, chỉ số 
ức chế riêng phần, FICI. 
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
Tác giả liên lạc: TS. Phạm Ngọc Tuấn Anh ĐT: 0909704081 Email: pnta@ump.edu.vn 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 
Chuyên Đề Dược 84 
ABSTRACT 
SYNERGISTIC ANTIBACTERIAL EFFECTS OF 
2-SALICYLOYLBENZOFURAN BEARING CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES 
AND ANTIBIOTICS ON STAPHYLOCOCCUS AUREUS 
Vu Thanh Thao, Tran Cat Dong, Pham Ngoc Tuan Anh 
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 83 – 88 
Background: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is a major cause of a variety of 
community- and healthcare-related infections that have been extremely difficult to treat with related 
morbidity and mortality being on the rise. The prevention and control of the antibiotic resistance threats 
have been identified as global public health priorities that require actions across all government sectors and 
society. To combat increasingly serious threat, one of the most important main actions is to accelerate the 
discovery and development of new classes of antibacterial agents. In the previous study, the carboxylic acid 
derivatives of 2-salicyloylbenzofuran were found to exhibit reasonable activity against S. aureus. In continuation 
of our work on search for novel anti-MRSA agents, the carboxylic acid derivatives of 2-salicyloylbenzofuran were 
determined their anti-S. aureus in combination with antibiotics. 
Objectives: This research aims to study on synergistic effects of combining 2-salicyloylbenzofuran 
bearing carboxylic acid derivatives with approved antibiotics against S. aureus strains. 
Materials and Methods: 2-Salicyloylbenzofuran bearing carboxylic acid derivatives and approved 
antibiotics including ampicillin, cefuroxime, ciprofloxacin, gentamicin and vancomycin were used in this 
research. MICs of compounds were deterimined by agar dilution method. The preliminarily screening of the 
synergistic effect was performed in 96-well microdilution plate containing ½ x MIC of antibiotic and ½ x 
MIC 2-salicyloylbenzofuran derivative. The combinations with positive interactions were determined the 
fractional inhibitory concentration index (FICI) by the agar dilution checkerboard procedure. 
Results: The 2-salicyloylbenzofuran bearing carboxylic acid derivatives 1a-f were found to possess 
weak activities against S. aureus strains (MICs = 32 – 1024 µg/mL). The preliminarily screening of the 
synergistic combinations exhibited six positive interactions. The combination of 1e with gentamicin 
displayed the most synergistic interaction against MRSA ATCC 33591 (FICI = 0.375). Meanwhile, 
combinations of 1c with ciprofloxacin or gentamicin, 1f with ciprofloxacin showed partial synergistic 
interactions against MRSA ATCC 33591 with FICI values 0.75, 0.625, 0.625, respectively. Besides, the 
synergistic test observed two additive interactions (FICI = 1.0) against MRSA ATCC 43300 strain when 
compound 1b was used in combination with cefuroxime or gentamicin. The rates in increasing 
susceptibility of MRSA with antibiotics were 2-4 fold in these cases. 
Conclusion: In this study, 2-salicyloylbenzofuran bearing carboxylic acid derivatives did not 
show much significant activities against MSSA and MRSA alone. However, these compounds when 
used in combination with approved antibiotics exhibited significant synergistic activities in some cases 
with the FICI values in the range of 0.375–1.0. The rates in increasing susceptibility of MRSA with 
antibiotics were 2-4 fold in these cases. These findings suggested that 2-salicyloylbenzofuran bearing 
carboxylic acid derivatives could potentially be used as antibiotic enhancers to the activity of existing 
antibiotics against MRSA. 
Key words: 2-salicyloylbenzofuran, Staphylococcus aureus, antibiotic, synergistic effect, the fractional 
inhibitory concentration index, FICI. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Dược 85 
MỞ ĐẦU 
Vấn đề đề kháng kháng sinh đã mang tính 
toàn cầu, đặc biệt ở các nước đang phát triển 
với gánh nặng của các bệnh nhiễm khuẩn. Các 
bệnh nhiễm khuẩn có tỉ lệ mắc cũng như tử 
vong cao và việc kiểm soát các loại bệnh này 
chịu tác động của tình trạng đề kháng kháng 
sinh(1,2,8). Trong các chủng đề kháng kháng sinh 
thì Staphylococcus aureus kháng methicillin 
(MRSA) là tác nhân chính gây các bệnh nhiễm 
khuẩn nguy hiểm trên da, mô mềm, xương, 
đường hô hấp và máu(3,4,8). Tại Mỹ, MRSA gây 
ra khoảng 90.000 ca bệnh và ước tính khoảng 
19.000 trường hợp tử vong trong năm 2005(1,4). 
Tại Châu Âu, MRSA liên quan tới hơn 150.000 
bệnh nhân nhiễm trùng và làm tăng chi phí 
điều trị lên tới 380 triệu euro mỗi năm(4). Do 
đó, việc nhiễm vi khuẩn này hiện là vấn đề 
nghiêm trọng trên lâm sàng nên việc kiểm 
soát và điều trị chủng MRSA được xác định là 
một trong những nhiệm vụ cấp bách của hệ 
thống y tế trên toàn thế giới(1-4,7,8). 
Khung cấu trúc 2-aroylbenzofuran đã được 
tổng hợp và sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn trên 
các chủng vi khuẩn Gram (+) và Gram (–) trong 
các nghiên cứu trước đây. Kết quả cho thấy một 
số dẫn chất acid carboxylic của 2-
salicyloylbenzofuran 1a–f (Hình 1) cho tác động 
kháng khuẩn tiềm năng trên chủng vi khuẩn S. 
aureus bao gồm cả chủng đề kháng kháng sinh 
MRSA(6). Trong nghiên cứu này, các dẫn chất 
acid carboxylic của 2-salicyloylbenzofuran được 
khảo sát tác động kháng S. aureus khi phối hợp 
với một số thuốc kháng sinh. 
Hình 1: Cấu trúc dẫn chất acid carboxylic của 5,7-
dibromo-2-salicyloylbenzofuran 1a–f 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng thử nghiệm 
Dẫn chất acid carboxylic của 2-salicyloyl 
benzofuran 1a–f 
Kháng sinh 
Ampicillin, cefuroxim, ciprofloxacin, 
gentamicin và vancomycin 
Vi khuẩn thử nghiệm 
Staphylococcus aureus ATCC 29213 (MSSA), 
Staphylococcus aureus ATCC 43300 (MRSA) và 
Staphylococcus aureus ATCC 33591 (MRSA). 
Phương pháp nghiên cứu 
Xác định MIC của chất thử và kháng sinh(6) 
MIC của chất thử 1a-f và kháng sinh được 
xác định bằng phương pháp pha loãng trong 
thạch. Chất thử nghiệm được cân chính xác và 
pha thành dung dịch mẹ trong DMSO. Khi sử 
dụng pha loãng bằng môi trường thử nghiệm 
hoặc pha trực tiếp với môi trường thử nghiệm 
sao cho tạo thành dãy nồng độ trong môi 
trường thử nghiệm (có nồng độ sau bằng ½ 
nồng độ trước) Vi khuẩn khảo sát được pha 
với nồng độ 107 CFU/ml và cho 1 – 2 μl huyền 
phù dịch vi khuẩn lên mặt thạch để đạt được 
mật độ vi khuẩn trên thạch là 104 CFU/ml, ủ ở 
37 oC/18-24h. Khi pha chất thử vào môi trường 
phải đảm bảo nồng độ DMSO nằm trong 
khoảng từ 2 – 5 % nhằm tránh việc nồng độ 
DMSO cao sẽ ức chế sự phát triển của vi 
khuẩn thử nghiệm. Xác định đĩa có nồng độ 
chất kháng khuẩn thấp nhất ức chế hoàn toàn 
sự tạo khóm, nồng độ tại đĩa thạch này là MIC 
của chất thử đối với vi khuẩn thử nghiệm. 
Định tính tác dụng hiệp đồng của các chất 
thử với kháng sinh(5) 
Pha nồng độ các chất thử 1a-f phối hợp với 
kháng sinh theo tỉ lệ ½ MIC của mỗi chất 
trong mỗi giếng của phiến 96 giếng. Vi khuẩn 
thử nghiệm được pha với nồng độ 107 CFU/ml 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 
Chuyên Đề Dược 86 
và chấm khoảng 1-2 µL lên bề mặt tất cả các 
giếng, ủ ở 37oC/18-24 h. Các phối hợp không 
có vi khuẩn mọc được xác định là có tác dụng 
hiệp đồng và sẽ được thực hiện định lượng 
khả năng hiệp đồng bằng thử nghiệm bàn cờ. 
Định lượng khả năng hiệp đồng của các chất 
thử với kháng sinh(5) 
Sử dụng phương pháp bàn cờ trên phiến 
96 giếng, chất thử 1a-f và kháng sinh được 
khảo sát ở nồng độ từ 1/32 đến 2 lần MIC 
của mỗi chất. Bắt đầu từ giếng chứa chất thử 
và kháng sinh có nồng độ gấp 2 lần MIC, 
kháng sinh có nồng độ giảm dần ½ theo 
chiều ngang, chất thử có nồng độ giảm dần 
½ theo chiều dọc. Vi khuẩn khảo sát được 
pha với nồng độ 107 CFU/ml được chấm 
khoảng 1-2 µL lên bề mặt tất cả các giếng, ủ 
ở 37 oC/16-18 h. Xác định giếng có nồng độ 
chất thử và kháng sinh thấp nhất ức chế 
hoàn toàn sự tạo khóm. 
Đánh giá kết quả(5) 
Các phối hợp có tác dụng ức chế sự phát 
triển của vi khuẩn thử nghiệm sẽ được chọn 
để tính chỉ số ức chế riêng phần FICI (the 
fractional inhibitory concentration index) theo 
công thức sau: FICI = FICchất thử 1a-f + FICkháng sinh 
Trong đó: FIC = MICtrong phối hợp/ MICkhông phối hợp 
FICI 0,5: hiệp đồng; 0,5 < FICI < 1: hiệp 
đồng một phần; FICI = 1: cộng hợp; 1 < FICI < 
4: không tương tác; FICI ≥ 4: đối kháng. 
KẾT QUẢ 
MIC của chất thử và kháng sinh 
Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các 
dẫn chất acid carboxylic của 5,7-dibromo-2-
salicyloylbenzofuran 1a-f trên các chủng vi 
khuẩn MSSA ATCC 29213, MRSA ATCC 
43300 và MRSA ATCC 33591 được trình bày 
trong Bảng 1. 
Bảng 1: Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất 1a-f 
Hợp chất 
CTCT MIC [µg/mL (mM)] 
X Z 
MSSA 
ATCC 29213 
MRSA 
ATCC 43300 
MRSA 
ATCC 33591 
1a H 
64 (0.14)a 64 (0.14)a 256 (0.56) 
1b H 
128 (0.27)a 128 (0.27)a 256 (0.55) 
1c H 
32 (0.06)a 64 (0.12)a 128 (0.25) 
1d Br 
128 (0.24) 256 (0.48) 1024 (1.92) 
1e Br 
32 (0.06) 32 (0.06) 128 (0.23) 
1f Br 
128 (0.21) 128 (0.21) 1024 (1.71) 
Ampicillin 
Cefuroxim 
Ciprofloxacin 
Gentamicin 
Vancomycin 
 0.25 (0.0007) 
8 (0.02) 
0.5 (0.0016) 
2 (0.004) 
0.0625 (0.00004) 
16 (0.05) 
16 (0.04) 
0.125 (0.0004) 
4 (0.008) 
0.0625 (0.00004) 
16 (0.05) 
8 (0.02) 
0.5 (0.0016) 
8 (0.017) 
1 (0.0007) 
a MIC được xác định từ nghiên cứu trước(6). MSSA: methicillin-sensitive Staphylococcus aureus. MRSA: methicillin-
resistant Staphylococcus aureus 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học 
Chuyên Đề Dược 87 
Định tính khả năng hiệp đồng kháng khuẩn 
Kết quả định tính khả năng hiệp đồng 
kháng khuẩn của các dẫn chất acid carboxylic 
của 2-salicyloylbenzofuran 1a-f với kháng sinh 
trên các chủng vi khuẩn MSSA ATCC 29213, 
MRSA ATCC 43300 và MRSA ATCC 33591 đã 
tìm được 6 kết hợp cho hiệp đồng kháng 
khuẩn (Bảng 2). 
Bảng 2: Kết quả định tính khả năng hiệp đồng kháng khuẩn 
Kháng sinh 
Hợp chất 
1b 1c 1e 1f 
MRSA 
ATCC 
43300 
MRSA 
ATCC 
33591 
MRSA 
ATCC 
43300 
MRSA 
ATCC 
33591 
MRSA 
ATCC 
43300 
MRSA 
ATCC 
33591 
MRSA 
ATCC 
43300 
MRSA 
ATCC 
33591 
Ampicillin – – – – – – – – 
Cefuroxim + – – – – – – – 
Ciprofloxacin – – + – – – + – 
Gentamicin + – + – + – – – 
Vancomycin – – – – – – – – 
MSSA: methicillin-sensitive Staphylococcus aureus. MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus 
Định lượng khả năng hiệp đồng kháng 
khuẩn 
Kết quả định lượng khả năng hiệp đồng 
kháng khuẩn của 6 phối hợp gồm 1b + 
cefuroxime/gentamicin trên MRSA ATCC 
43300 và 1c + ciprofloxacin/gentamicin, 1e + 
gentamicin, 1f + ciprofloxacin trên MRSA 
ATCC 33591 được trình bày trong Bảng 3. 
Bảng 3: Kết quả định lượng khả năng hiệp đồng kháng khuẩn 
Chủng vi 
khuẩna 
Hợp chất 
MIC [µg/mL (mM)] 
FICIb Kiểu tác động 
Riêng rẽ Phối hợp 
MRSA 
ATCC 43300 
1b 128 (0.27) 64 (0.13) 
1 Cộng hợp 
Cefuroxim 16 (0.04) 8 (0.02) 
1b 128 (0.27) 64 (0.13) 
1 Cộng hợp 
Gentamicin 4 (0.008) 2 (0.004) 
MRSA 
ATCC 33591 
1c 128 (0.25) 32 (0.06) 
0.75 Hiệp đồng một phần 
Ciprofloxacin 0.5 (0.0016) 0.25 (0.0008) 
1c 128 (0.25) 16 (0.03) 
0.625 Hiệp đồng một phần 
Gentamicin 8 (0.008) 4 (0.004) 
1e 128 (0.23) 16 (0.03) 
0.375 Hiệp đồng 
Gentamicin 8 (0.008) 2 (0.002) 
1f 1024 (1.71) 128 (0.23) 
0.625 Hiệp đồng một phần 
Ciprofloxacin 0.5 (0.0016) 0.25 (0.0008) 
a MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus, b FICI 0,5 : hiệp đồng; 0,5 < FICI < 1: hiệp đồng một phần; 
FICI = 1: cộng hợp 
BÀN LUẬN 
Các dẫn chất acid carboxylic của 2-
salicyloylbenzofuran có hoạt tính kháng 
khuẩn yếu trên các chủng vi khuẩn MSSA 
ATCC 29213, MRSA ATCC 43300 và MRSA 
ATCC 33591 với MIC = 32 – 1024 µg/mL. 
Trong đó, dẫn chất 1c và 1e cho hoạt tính 
mạnh nhất trên chủng MSSA ATCC 29213 
(MIC = 32 µg/mL), dẫn chất 1e cho tác động 
mạnh nhất trên chủng MRSA ATCC 43300 
(MIC = 32 µg/mL). Kết quả định tính khả năng 
hiệp đồng kháng khuẩn của các phối hợp giữa 
các dẫn chất acid carboxylic của 5,7-dibromo-
2-salicyloylbenzofuran 1a-f với các kháng sinh 
gồm ampicillin, cefuroxim, ciprofloxacin, 
gentamicin, vancomycin đã phát hiện được 6 
phối hợp cho kết quả (+) gồm 1b + 
cefuroxim/gentamicin trên MRSA ATCC 
43300, và 1c + ciprofloxacin/gentamicin, 1e + 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 
Chuyên Đề Dược 88 
gentamicin, 1f + ciprofloxacin trên MRSA 
ATCC 33591. Trên chủng MSSA ATCC 29213, 
không có phối hợp nào cho tác động hiệp 
đồng. Cũng như tất cả các phối hợp giữa dẫn 
chất acid acetic của 2-salicyloylbenzofuran 1a, 
1d với các kháng sinh đều cho kết quả (–). 
Kết quả định lượng khả năng hiệp đồng 
của 6 phối hợp (+) cho thấy phối hợp 1e + 
gentamicin trên MRSA ATCC 33591 cho tác 
động hiệp đồng (FICI = 0.375). Đặc biệt, nồng 
độ MIC của gentamicin đã giảm 4 lần trong 
phối hợp này. Trong khi đó, 1c + 
ciprofloxacin/gentamicin, 1f + ciprofloxacin 
cho kết quả hiệp đồng một phần trên chủng 
MRSA ATCC 33591 với FICI lần lượt là 0.75, 
0.625, 0.625. Ngoài ra, kết quả cũng ghi nhận 
tác động cộng hợp (FICI = 1.0) trên chủng 
MRSA ATCC 43300 của phối hợp 1b + 
cefuroxim/gentamicin. Tất cả các phối hợp này 
đều làm tăng hoạt tính của các kháng sinh lên 
2 lần. Kết quả bước đầu cho thấy tiềm năng 
của các dẫn chất acid carboxylic của 2-
salicyloylbenzofuran trong việc làm tăng hoạt 
tính kháng MRSA của các kháng sinh đặc biệt 
là gentamicin khi sử dụng phối hợp. 
KẾT LUẬN 
Các dẫn chất acid carboxylic của 2-
salicyloylbenzofuran có hoạt tính kháng 
khuẩn yếu trên các chủng vi khuẩn MSSA 
ATCC 29213, MRSA ATCC 43300 và MRSA 
ATCC 33591 với MIC = 32 – 1024 µg/mL. Kết 
quả hoạt tính kháng khuẩn không cho thấy 
nhiều tiềm năng kháng khuẩn riêng rẽ nhưng 
khi phối hợp với các kháng sinh đã cho thấy 
được các tương tác hiệp đồng giữa 1b + 
cefuroxim/gentamicin trên MRSA ATCC 
43300, và 1c + ciprofloxacin/gentamicin, 1e + 
gentamicin, 1f + ciprofloxacin trên MRSA 
ATCC 33591 với FICI = 0.375–1.0. Các phối 
hợp này làm tăng hoạt tính của các kháng 
sinh lên 2 – 4 lần, qua đó cho thấy tiềm năng 
của các dẫn chất acid carboxylic của 2-
salicyloylbenzofuran trong việc sử dụng 
phối hợp với kháng sinh để làm tăng hoạt 
lực kháng khuẩn trên các chủng đề kháng 
kháng sinh MRSA. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Carlet J, Jarlier V, Harbarth S, Voss A, Goossens H, Pittet D 
(2012). Ready for a world without antibiotics? The 
Pensières Antibiotic Resistance Call to Action. Antimicrobial 
Resistance & Infection Control, vol. 1, Article no. 11, pp.13. 
2. Gilbert ND, Guidos JR, Boucher WH, Talbot HG, Spellberg 
B, Edwards Jr EJ, Michael Scheld W, Bradley SJ, Bartlett GJ 
(2010). The 10 x ‘20 Initiative: Pursuing a Global 
Commitment to Develop 10 New Antibacterial Drugs by 
2020. Clinical Infectious Diseases, 50: pp.1081–1083. 
3. Köck R, Becker K, Cookson B, van Gemert-Pijnen JE, 
Harbarth S, et al. (2010). Methicillin-resistant 
Staphylococcus aureus (MRSA): burden of disease and 
control challenges in Europe. Euro surveillance, vol. 15, 
no. 41, Article ID 19688, pp.9. 
4. Monina Klevens R, Morrison MA, Nadle J, et al. (2007). 
Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus 
Infections in the United States. JAMA, 298: pp.1763–1771. 
5. Mun SH, Kang OH, Joung DK, Kim SB, Choi, JG.; Shin 
DW, Kwon DY (2014). In vitro anti-MRSA activity of 
carvone with gentamicin. Experimental and Therapeutic 
Medicine, 7: pp.891–896. 
6. Phan P-TT, Nguyen T-TT, Nguyen H-NT, Le B-K N, Vu 
TT, Tran DC, Pham T-AN (2017). Synthesis and 
Bioactivity Evaluation of Novel 2-
Salicyloylbenzofurans as Antibacterial Agents. 
Molecules, 22 (5): 687, pp.13. 
7. Tacconelli E, De Angelis G, de Waure C, Cataldo MA, La 
Torre G, Cauda R (2009). Rapid screening tests for 
methicillin-resistant Staphylococcus aureus at hospital 
admission: systematic review and meta-analysis. The Lancet 
Infectious Diseases, 9: pp.546–554. 
8. World Health Organization. Antimicrobial resistance: 
global report on surveillance. World Health Organization, 
Geneva, Switzerland, 2014. Available online: 
ereport/en/ (accessed on 10 January 2017). 
Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 
Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019