Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn của Altretamin bằng phương pháp đun chảy

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 5 
NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA ALTRETAMIN 
BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐUN CHẢY 
 Vũ Bình Dương và CS* 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: điều chế hệ phân tán rắn (HPTR) chứa altretamin (AT) bằng phƣơng pháp đun 
chảy sử dụng chất mang PEG nhằm cải thiện độ tan của dƣợc chất. Phương pháp: bào chế 
HPTR bằng phƣơng pháp đun chảy. Đánh giá một số đặc tính của HPTR gồm độ tan, tỷ lệ hòa 
tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X. Kết quả: đã khảo sát và lựa chọn đƣợc chất mang 
PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm 0,5% chất làm tăng độ tan Tween 80. Với hệ chất mang 
nhƣ vậy, độ tan của AT đã tăng gấp 3,28 lần so với nguyên liệu ban đầu. Tốc độ giải phóng 
dƣợc chất cải thiện đáng kể sau 5 phút đạt 45,51% và sau 60 phút đạt 62,05% so với 3,28% và 
17,09% của nguyên liệu AT. Kết luận: đã bào chế đƣợc HPTR của AT chế bằng phƣơng pháp 
đun chảy với chất mang PEG 6.000 có khả năng cải thiện độ tan của dƣợc chất. 
* Từ khóa: Altretamin; Hệ phân tán rắn; Đun chảy. 
Study on Preparing of Altretamine Solid Dispersion System by 
Melting Method 
Summary 
Objective: Prepare solid dispersion system containing altretamine by melting method using 
PEG as carrier to improve the solubility of the drug. Methods: Prepare solid dispersion system 
using melting method; evaluate several charateristics of solid dispersion system including 
solubility in 100 gr of water, solubility test, dispersibility, differential scanning calorimetering, 
X-ray diffraction. Results: PEG 6000 at the ratio of 1:1 as a carrier, supplemented with 0.5% 
tween 80 has been evaluated and selected. With the selected carrier system, the solubility of 
altretamine increased 3.28 folds compared with original material. Drug releasing rate was 
significantly improved after 5 minutes, reached 45.51% and after 60 minutes reached 62.05% 
compared with 3.28% and 17.09% of raw altretamine. Conclusion: Solid dispersion system of 
AT which was successfully prepared by melting method using PEG 6000 as carrier significantly 
improve the solubility of drug. 
* Key words: Altretamine; Solid dispersion system; Melting method. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Altretamin là thuốc điều trị ung thƣ đã 
đƣợc nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng 
thành công và đƣa vào sử dụng hiệu quả 
trong điều trị ung thƣ buồng trứng, ung thƣ 
vú và ung thƣ phổi. Đặc biệt, AT đƣợc sử 
dụng điều trị ung thƣ buồng trứng tiến 
triển sau khi phƣơng pháp trị liệu đầu tiên 
* Học viện Quân y 
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong2978@gmail.com) 
Ngày nhận bài: 06/03/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 25/04/2015 
 Ngày bài báo được đăng: 04/05/2015 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 6 
thất bại [1, 4]. Hiện nay, dƣợc chất này 
đang đƣợc sử dụng phổ biến trong điều 
trị ung thƣ với các biệt dƣợc nhƣ hexalen 
(US Bioscience - Mỹ), hexastat (Pháp), 
hexinawwas (Tây Ban Nha), AT (Mỹ) [2, 6]. 
Tuy nhiên, AT là dƣợc chất có độ tan, tính 
thấm kém và hầu nhƣ không tan trong 
nƣớc (độ tan trong nƣớc ở 250C là 40 - 
50 mg/lít). Điều này ảnh hƣởng nhiều đến 
khả năng hòa tan và hấp thu của thuốc. 
HPTR là hệ trong đó có một hay nhiều 
dƣợc chất đƣợc phân tán hoặc hòa tan 
trong một hoặc hỗn hợp chất mang 
(carriers) trơ về mặt tác dụng dƣợc lý, 
đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp thích 
hợp [7]. HPRT có ƣu điểm làm tăng độ tan 
của dƣợc chất, vì làm tăng diện tích tiếp 
xúc bề mặt giữa dƣợc chất với môi trƣờng 
hòa tan sau khi chất mang đƣợc hòa tan. 
Do đó, làm tăng tốc độ, mức độ giải phóng 
và hòa tan dƣợc chất, giúp cải thiện sinh 
khả dụng của thuốc một cách đáng kể. 
Học viện Quân y đã xây dựng đƣợc 
quy trình tổng hợp AT, sản phẩm thu 
đƣợc đạt tiêu chuẩn Dƣợc điển Mỹ 34 [3]. 
Để sản phẩm có thể đƣợc sử dụng trong 
điều trị, cần nghiên cứu nhằm cải thiện 
độ tan và tính thấm của nguyên liệu AT. 
Vì vậy, chúng tôi đặt vấn đề: Nghiên cứu 
bào chế HPTR chứa AT bằng phương 
pháp đun chảy. 
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ 
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
1. Nguyên liệu và thiết bị. 
* Nguyên liệu: 
Altretamin đạt tiêu chuẩn USP 34 do 
Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản 
xuất thuốc, Học viện Quân y cung cấp, 
PEG 4.000 (Trung Quốc, đạt tiêu chuẩn 
DĐVN IV), PEG 6.000 (Trung Quốc, đạt 
tiêu chuẩn DĐVN IV) và các hóa chất 
khác đều đạt tiêu chuẩn dƣợc dụng hoặc 
phân tích. 
* Thiết bị nghiên cứu: 
Máy thử tỷ lệ hòa tan (Logan UDT-804-8, 
Mỹ), máy quang phổ UV Vis (Shimadzu 
1800, Nhật Bản), bể rung siêu âm (Elma 
S100/H, Đức), bể đun cách thủy (Memmert 
WNB-14, Đức), tủ sấy chân không (Labtech 
LVO 2040, Hàn Quốc), máy quang phổ 
hồng ngoại (Shimadzu IR Affinity 1, Nhật 
Bản), máy phân tích nhiệt vi sai (Mettler 
Toledo, Thụy Sỹ), máy đo nhiễu xạ tia X 
(Brucker D8 Advance, Đức), máy đo pH 
(Mettler Toledo, Thụy Sỹ) và các thiết bị, 
dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn phòng thí 
nghiệm. 
2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 
* Phương pháp bào chế HPTR: 
Bào chế HPTR của AT bằng phƣơng 
pháp đun chảy [5]. Cân PFG với tỷ lệ 
khác nhau cho vào cốc sứ, đun cách thủy 
cho chảy lỏng hoàn toàn, thêm AT vào, 
vừa đun vừa khuấy ở nhiệt độ khoảng 
700C cho đến khi tan hết, thu đƣợc dung 
dịch trong suốt. Làm nguội nhanh hỗn hợp 
trên bằng nƣớc đá, đồng thời khuấy liên 
tục cho tới khi hỗn hợp đông đặc. Để cho 
hệ ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24 
giờ. Nghiền mịn, rây qua rây số 315. Bảo 
quản trong lọ thủy tinh, nút kín. 
Sử dụng chất mang PEG 4.000 và PEG 
6.000 với tỷ lệ khác nhau. Ngoài ra, tiến 
hành khảo sát các chất làm tăng độ tan. 
* Điều chế hỗn hợp vật lý: 
Nghiền mịn riêng AT và PEG. Trộn đều 
AT với chất PEG thành khối bột kép theo 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 7 
nguyên tắc đồng lƣợng. Rây hỗn hợp qua 
rây số 315 để hỗn hợp đồng nhất. Để hỗn 
hợp ổn định trong bình hút ẩm khoảng 24 
giờ. Bảo quản trong lọ thủy tinh, nút kín. 
* Phương pháp đánh giá một số tính 
chất của HPTR: 
- Đánh giá độ tan: 
Cho một lƣợng dƣ AT hoặc HPTR 
chứa AT trong bình nón 250 ml nút mài 
có 100 ml đệm phosphat 7,4, lắc siêu âm 
trong 24 giờ, sau đó để ổn định trong 48 
giờ, lọc qua màng lọc 0,45 μm, pha loãng 
bằng đệm phosphat 7,4. Đo độ hấp thụ 
bằng máy quang phổ UV-Vis ở bƣớc 
sóng 227 nm. So sánh với độ hấp thụ của 
dung dịch AT chuẩn. Xác định độ tan của 
AT nguyên liệu và AT trong HPTR. 
- Đánh giá tỷ lệ hòa tan: 
Sử dụng thiết bị cánh khuấy; mẫu thử 
tƣơng đƣơng với 100 mg AT đƣợc 
nghiền mịn, rắc đều lên trên bề mặt môi 
trƣờng hòa tan; tốc độ khuấy 50 
vòng/phút; môi trƣờng thử: 900 ml dung 
dịch đệm phosphat pH 7,4; nhiệt độ 37 ± 
0,50C [6]. 
Sau khoảng thời gian thử (10, 20, 30, 
40, 50, 60 phút), hút 10 ml dịch hòa tan 
và bổ sung 10 ml dung dịch đệm 
phosphat pH 7,4 mới, lọc dịch hòa tan 
qua màng lọc 0,45 µm. Đo độ hấp thụ 
bằng máy quang phổ UV Vis ở bƣớc 
sóng 227 nm, so sánh với độ hấp thụ của 
dung dịch AT chuẩn. 
- Phổ X-ray: 
Nghiền mịn mẫu phân tích và đƣa vào 
thiết bị để nhận tia X với các điều kiện 
nhƣ sau: góc quét từ 5 - 500; tốc độ quét 
0,020/0,5 giây; nhiệt độ 250C; thời gian 
quét 29,5 phút. 
- Nhiệt vi sai (DSC): 
Nghiền mịn mẫu nghiên cứu đƣa vào 
thiết bị phân tích nhiệt. Gia nhiệt liên tục để 
thu đƣợc các tín hiệu nhiệt trong điều kiện: 
tốc độ gia nhiệt 50C/phút; thời gian 60 phút; 
khoảng nhiệt độ phân tích 20 - 3500C. 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 
1. Khảo sát lựa chọn các loại chất 
mang khác nhau cho HPTR. 
Bào chế HPTR của AT với các chất 
mang PEG 4.000 và PEG 6.000 ở tỷ lệ 
dƣợc chất/chất mang là 1:5. 
Bảng 1: Tỷ lệ hòa tan của AT trong 
HPTR và hỗn hợp vật lý (HHVL) với các 
chất mang khác nhau. 
Thêi 
gian 
(phút) 
Tû lÖ hßa tan cña AT (%) 
Nguyªn 
liÖu 
Chất mang/HPTR 
PEG 4.000 PEG 6.000 
HPTR 
(CT1) 
HHVL 
(CT2) 
HPTR 
(CT3) 
HHVL 
(CT4) 
5 2,33 8,68 3,81 18,74 4,11 
10 3,93 10,69 7,58 27,98 8,83 
20 6,79 19,21 9,67 41,19 9,67 
30 9,76 24,37 12,88 46,85 12,13 
40 12,40 28,11 14,19 51,78 13,69 
50 14,63 30,00 16,42 53,80 16,48 
60 17,09 30,94 19,09 55,28 19,81 
Khi chế tạo HPTR với chất mang là 
PEG 4.000, PEG 6.000 bằng phƣơng 
pháp đun chảy đã cải thiện đƣợc tỷ lệ 
hòa tan của AT so với nguyên liệu và 
HHVL. Sau 60 phút, lƣợng dƣợc chất 
hòa tan trong HPTR với PEG 4.000 đạt 
30,94%, với PEG 6.000 đạt 55,28% 
so với 17,09% của nguyên liệu, 19,09 % 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 8 
(HHVL với PEG 4.000) và 19,81% (HHVL 
với PEG 6.000). Trong hai chất mang 
đƣợc sử dụng bào chế HPTR của AT 
bằng phƣơng pháp đun chảy, PEG 6.000 
có mức độ cải thiện về độ tan cũng nhƣ 
tỷ lệ hòa tan của AT tốt hơn so với PEG 
4.000. Vì vậy, nghiên cứu này chọn PEG 
6.000 làm chất mang để điều chế HPTR 
của AT. 
2. Kết quả khảo sát lựa chọn tỷ lệ 
chất mang trong HPTR. 
Tiến hành bào chế HPTR của AT với 
chất PEG 6.000 ở tỷ lệ khác nhau lần 
lƣợt là: 1:1; 1:3; 1:5; 1:7; 1:10. Tiến hành 
đo tỷ lệ hòa tan của các mẫu. 
Bảng 2: Tỷ lệ hòa tan của AT trong HTPR chứa tỷ lệ chất mang PEG 6.000 khác nhau. 
Thêi gian 
(phút) 
Tû lÖ hßa tan cña AT (%) 
Nguyªn liÖu 
(phút) 
Tỷ lệ PEG 6.000/ HPTR 
1:1 (CT5) 1:3 (CT6) 1:5 (CT3) 1:7 (CT7) 1:10 (CT8) 
5 2,33 17,19 18,34 18,74 21,30 41,46 
10 3,93 27,47 28,75 27,98 33,37 47,58 
20 6,79 37,08 38,90 41,19 44,83 53,84 
30 9,76 42,98 44,90 46,85 51,64 58,71 
40 12,40 47,19 49,15 51,78 55,82 59,85 
50 14,63 50,48 52,11 53,80 58,58 61,64 
60 17,09 53,85 55,69 55,28 60,40 62,45 
HPTR của AT đƣợc chế tạo với chất 
mang PEG 6.000 ở tất cả các tỷ lệ đều 
làm tăng độ tan và tỷ lệ hòa tan của AT 
so với nguyên liệu ban đầu. Khi tăng tỷ lệ 
chất mang PEG 6.000 trong HPTR, độ 
tan và tỷ lệ hòa tan đều tăng. Sau 60 
phút, tỷ lệ AT hòa tan đều tăng gấp từ 3,1 
- 3,7 lần so với nguyên liệu ban đầu. Tỷ lệ 
PEG 6.000 càng cao, khả năng hòa tan 
dƣợc chất càng tăng. Tuy nhiên, khi tăng 
tỷ lệ chất mang từ 1:1 lên 1:3, 1:5 và 1:7, 
mức độ cải thiện độ hòa tan không thay 
đổi nhiều. Trong khi đó, nếu tỷ lệ chất 
mang sử dụng càng lớn sẽ gây khó khăn 
trong quá trình bào chế các dạng thuốc từ 
HPTR (viên nén, viên nang). Vì vậy, chọn 
PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 dùng để bào chế 
HPTR chứa AT. 
3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của 
các chất làm tăng độ tan. 
Tiến hành bào chế HPTR của AT với 
PEG 6.000 ở tỷ lệ 1:1, bổ sung thêm các 
chất làm tăng độ tan, Tween 80 và 
natrilauryl sulfat với tỷ lệ khác nhau. Kết 
quả xác định tỷ lệ hòa tan của AT của các 
công thức đƣợc trình bày trong bảng 3 và 
bảng 4. 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 9 
Bảng 3: Ảnh hƣởng của tỷ lệ Tween 80 tới khả năng độ hòa AT. 
Thêi gian 
(phút) 
Tû lÖ hßa tan (%) 
Nguyªn liÖu 
Tỷ lệ Tween 80 trong HPTR (%) 
0 (CT5) 0,2 (CT9) 0,5 (CT10) 1,0 (CT11) 2,0 (CT12) 
5 2,33 17,19 38,51 45,51 47,53 49,97 
10 3,93 27,47 47,28 56,8 59,58 61,94 
20 6,79 37,08 55,96 58,74 60,76 62,81 
30 9,67 42,98 57,05 60,25 61,18 63,3 
40 12,40 47,19 59,16 60,67 61,69 63,79 
50 14,63 50,48 59,66 61,85 62,70 63,97 
60 17,09 53,85 61,01 62,05 63,12 64,27 
Bảng 4: Ảnh hƣởng của tỷ lệ natri laurylsulfat tới tỷ lệ hòa tan AT. 
Thêi gian 
(phút) 
Tû lÖ AT hßa tan (%) 
Nguyªn liÖu 
Tỷ lệ natrilauryl sulfat trong HPTR (%) 
0 (CT5) 0,2 (CT13) 0,5 (CT14) 1,0 (CT15) 2,0 (CT16) 
5 2,33 17,19 39,31 45,53 50,28 50,60 
10 3,93 27,47 47,47 54,04 56,31 52,36 
20 6,79 37,08 51,10 56,17 57,98 54,59 
30 9,67 42,98 54,73 57,18 59,00 55,79 
40 12,40 47,19 57,49 58,41 60,69 57,13 
50 14,63 50,48 58,88 59,38 61,42 60,67 
60 17,09 53,85 60,38 60,76 62,56 62,96 
Khi sử dụng Tween 80 để làm tăng độ 
tan, tỷ lệ hòa tan của AT đƣợc cải thiện 
đáng kể so với nguyên liệu và HPTR 
không có chất làm tăng độ tan (CT5). Sau 
5 phút, AT hòa tan xấp xỉ 50% và sau 20 
phút, AT hòa tan gần nhƣ bão hòa. Nhƣ 
vậy, có thể thấy: Tween 80 với tỷ lệ 0,5 - 
1,0% đã cải thiện đƣợc tỷ lệ hòa tan của 
AT trong HPTR. Natrilauryl sulfat cũng 
làm tăng độ hòa tan của AT trong HPTR. 
Với nồng độ sử dụng từ 0,5 - 1,0%, sau 
5 phút tỷ lệ hòa tan dƣợc chất đã đạt 
45,53% và 50,28%, gấp khoảng 2 lần so 
với mẫu HPTR không có natrilauryl sulfat 
và gấp khoảng 22 - 25 lần so với nguyên 
liệu ban đầu (bảng 4). Nhƣ vậy, có thể thấy: 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 10 
chất làm tăng độ tan đã làm cải thiện 
đáng kể tỷ lệ hòa tan cũng nhƣ tốc độ 
hòa tan của AT trong HPTR. Tuy nhiên, 
việc sử dụng các chất diện hoạt quá 
nhiều có thể gây ra tƣơng kỵ hoặc kích 
ứng đƣờng tiêu hóa. Vì vậy, nồng độ chất 
diện hoạt sử dụng càng thấp mà vẫn cải 
thiện đƣợc độ tan thì càng tốt. Chúng tôi 
lựa chọn Tween hoặc natrilauryl sulfat với 
tỷ lệ 0,5% để điều chế HPTR nhằm cải 
thiện độ tan cũng nhƣ tốc tỷ lệ hòa tan 
của AT. Tuy nhiên, natrilaurylsulphat là 
chất diện hoạt ion hóa có khả năng gây 
kích ứng cao và dễ xảy ra tƣơng kỵ hơn, 
nên lựa chọn Tween 80 với nồng độ 0,5% 
làm chất tăng độ tan cho AT trong HPTR. 
4. Đánh giá một số tính chất của 
HPTR. 
* Xác định độ tan và tỷ lệ hòa tan: 
Tiến hành kiểm tra độ tan, tỷ lệ hòa tan 
của HPTR bào chế so sánh với nguyên 
liệu và HHVL (có thành phần tƣơng tự 
nhƣ HPTR). 
Hình 1: Độ tan của AT (a) và tỷ lệ hòa tan (b) của AT trong các mẫu. 
Trong HPTR, độ tan cũng nhƣ tỷ lệ hòa tan của AT đƣợc cải thiện so với nguyên 
liệu và HHVL. Cụ thể, độ tan của AT trong HPTR đã tăng từ 36,52 mg/l (nguyên 
liệu) lên 123,6 mg/l (tăng khoảng 3,28 lần). Sau 60 phút, AT đƣợc giải phóng và 
hòa tan trong HPTR đạt 62,05% so với 17,09% của nguyên liệu và 19,81% của 
HHVL. Nhƣ vậy, HPTR đã cải thiện cả độ tan và tỷ lệ hòa tan của AT. 
* Kết quả phân tích phổ X-ray: 
Tiến hành đo phổ X-ray bằng máy đo phổ nhiễu xạ tia X đối với mẫu nguyên liệu 
AT, mẫu nguyên liệu PEG 6.000, mẫu HPTR với chất mang PEG 6.000 tỷ lệ 1:1. 
a 
b 
mg/l 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 11 
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin nguyen lieu
F ile : Toa n P T m a u A ltr eta m in ng u ye n lie u.ra w - Typ e: 2T h/Th lock ed - S ta rt : 1 0.0 00 ° - En d : 4 9 .9 9 0 ° - S tep : 0.0 30 ° - Ste p t i m e : 1 . s - Te m p .: 2 5 °C ( R oo m ) - T im e S tar te d : 1 6 s - 2- The ta: 1 0.0 00 ° - The ta: 5 .
L
in
 (
C
p
s
)
0
10 0
20 0
30 0
40 0
50 0
60 0
70 0
80 0
90 0
2-Theta - Scale
1 1 20 30 40
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample PEG6000 nguyen leiu
File: Toan PT mau PEG6000 nguyen lieu.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 14 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.
L
in
 (
C
p
s
)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
1900
2000
2-Theta - Scale
10 20 30 40
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Altretamin PEG6000 (HPTR dun chay)
File: Toan PT mau Altretamin-PEG6000 (HPTR dun chay).raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 1. s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.
L
in
 (
C
p
s
)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
2-Theta - Scale
10 20 30 40
Hình 2: Phổ X ray các mẫu. 
a: Mẫu AT nguyên liệu; b: PEG 6.000; c: HPTR, d: Chồng phổ các mẫu. 
Trên phổ AT nguyên liệu, xuất hiện các pic nhọn ở vị trí đặc trƣng của AT. Chứng tỏ 
AT nguyên liệu tồn tại ở dạng kết tinh. Cƣờng độ các pic mẫu HPTR giảm so với 
nguyên liệu, một số pic bị thay đổi và có sự chuyển dịch. Điều này chứng tỏ: AT trong 
HPTR đã chuyển dạng từ kết tinh sang dạng vô định hình. 
* Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC): 
Furnace temperature /°C50 100 150 200 250 300
HeatFlow/mW
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
Peak :36.0131 °C
Onset Point :! °C
Enthalpy /J/g : 20.9157 (Endothermic effect)
Figure:
03/10/2015 Mass (mg): 10.27
Crucible:Al 100 µl Atmosphere:AirExperiment:Mau PEG6000-nguyen lieu
Procedure: Troom-350C (Zone 2)DSC131
Exo
 Furnace temperature /°C50 100 150 200 250 300
 HeatFlow/mW
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
Peak :180.9022 °C
Onset Point :178.1569 °C
Enthalpy /J/g : 102.5973 (Endothermic effect)
Figure:
03/10/2015 Mass (mg): 10.16
Crucible:Al 100 µl Atmosphere:AirExperiment:Mau Altretamin-nguyen lieu
Procedure: Troom-350C (Zone 2)DSC131
Exo
a b 
c 
d 
a b 
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 
 12 
Furnace temperature /°C50 100 150 200 250 300
HeatFlow/mW
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
Peak :65.7731 °C
Onset Point :61.5395 °C
Enthalpy /J/g : 119.1408 (Endothermic effect)
Figure:
03/09/2015 Mass (mg): 11.07
Crucible:Al 100 µl Atmosphere:AirExperiment:Mau HPTR Altretamin-PEG6000 dun chay
Procedure: Troom-350C (Zone 2)DSC131
Exo
Hình 3: Phổ nhiệt vi sai của các mẫu. 
A: PEG 6.000; b: Mẫu AT nguyên liệu; c: HPTR; d: Chồng phổ các mẫu. 
Sự chuyển pha trong mẫu nguyên liệu AT diễn ra rất nhanh cho pic nhọn trong 
khoảng hẹp. Nhiệt độ chuyển pha khoảng 175 - 1780C, tƣơng ứng với khoảng nhiệt độ 
nóng chảy của AT. Trong khi mẫu HPTR không thấy chuyển pha ở khoảng nhiệt độ 
này, mà lại xuất hiện pic chuyển pha ở nhiệt độ 61 - 700C, gần tƣơng đƣơng với 
khoảng chuyển pha của PEG 6.000. Điều này chứng tỏ, có sự tƣơng tác giữa AT và 
chất mang nên đã làm chuyển dịch giản đồ nhiệt chuyển pha của hệ. Hay nói cách 
khác, dạng kết tinh của AT lúc đầu chuyển sang dạng vô định hình trong HPTR đã cải 
thiện đƣợc độ tan của AT. 
KẾT LUẬN 
Đã nghiên cứu điều chế đƣợc HPTR 
chứa AT bằng phƣơng pháp đun chảy khi 
sử dụng chất mang là PEG 6.000. Kết 
quả khảo sát lựa chọn thành phần chất 
mang và chất làm tăng độ tan của dƣợc 
chất trong HPTR cho thấy: HPTR chứa 
chất mang PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1 (so với 
AT) và bổ sung 0,5% Tween 80, độ tan 
của AT đã tăng gấp 3,28 lần so với 
nguyên liệu ban đầu. Tốc độ giải phóng 
AT cải thiện đáng kể sau 5 phút đạt 
45,51% và sau 60 phút 62,05% so với 
3,28% và 17,09% của nguyên liệu AT. 
Nhƣ vậy, có thể sử dụng HPTR của AT 
điều chế bằng phƣơng pháp đun chảy với 
chất mang PEG 6.000 dùng trong bào 
chế các dạng thuốc chứa AT, góp phần 
nâng cao hiệu quả điều trị của AT. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Đỗ Trung Đàm. Thuốc chữa ung thƣ. 
NXB Y học. 1995, tr.137-138. 
2. Nguyễn Bá Đức. Hóa chất điều trị ung 
thƣ. NXB Y học. 2003, tr.130-137. 
3. Vũ Bình Dương, Phan Đình Châu. Tối ƣu 
hóa quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ 
altretamin bằng phần mềm tin học. Tạp chí Y - 
Dƣợc học Quân sự. 2014, 12 (39), tr.3-10. 
4. Trịnh Văn Quang. Bách khoa toàn thƣ. 
Ung thƣ học. NXB Y học. 2002, tr.69-70. 
5. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological 
basis of Therapeutics. 2001, 10
th
 ed. MC. 
6. Ahire B R, Rane B R, Bakliwal S R, Pawar 
S P. Solubility enhancement of poorly water 
soluble drug by solid dispersion techniques. 
Int J Pharm Tech Res. 2010, 2 (3), pp.2007-2015. 
7. Anshu S, Jain C P. Solid dispersion: a 
promising technique to enhance solubility of 
poorly water soluble drug. International Journal 
of Drug Delivery. 2011, 3, pp.149-170. 
PEG 6000 
Altretamin 
HPTR 
c 
d