Phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm - Phùng Huy Tuân

PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG 
THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
BS Phùng Huy Tuân
Chương trình đào tạo trực tuyến
26/7/2019
VN-ELO-00020 25/7/2021
• Sử dụng các loại thuốc, chủ yếu là nội tiết
• Tác động lên trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng
• Kích thích nang noãn phát triển và sản xuất hormone steroid ở buồng trứng
2
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Kích thích buồng trứng
• Đánh giá lâm sàng toàn diện
• Đánh giá dự trữ buồng trứng
• Chọn lựa điều trị thích hợp
• KTBT vừa phải, hợp lý và hiệu quả
3
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Những điều cần biết trước KTBT
• Age
• AMH
• AFC
• Kém
• AMH < 1,1 pg/ml
• AFC < 7
• Bình thường
• AMH 1,1 – 3,5
• AFC 7 - 14
• Nhiều
• AMH > 3,5 pg/ml
• AFC > 14
4
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Các yếu tố đánh giá DTBT
• Tăng nồng độ FSH
• Kiểm soát đồng độ LH
• Khởi động trưởng thành noãn
• Thu được nhiều noãn
5
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Nguyên lý KTBT-TTTON
6CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Nguyên lý KTBT-TTTON
❖Nhóm anti estrogen
• Clomiphene citrate (CC), aromatase inhibitor (AI)
❖Nhóm Gonadotropins
• hMG
• FSH nước tiểu
• FSH recombinant
• Corifollitropin alfa
❖Nhóm GnRH agonist
❖Nhóm GnRH antagonist
❖Nhóm hCG 7
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Các nhóm thuốc KTBT
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON
8
GnRH antagonist
Standard Mild Modified 
natural
Không GnRH analogue
Mini Natural
GnRH agonist
Long Short Ultra-Short
GnRH agonist
Flare-up
Down regulation
Thời gian
9
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist
Borm and Mannaerts, Hum Reprod. 2000;15:1490
Hodgen, Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10
Cơ chế tác động
• Tác động flare up
• Xuất hiện trong vòng 12g và kéo dài 24 – 48g
• Tăng tiết Gonadotropins (FSH và LH) từ tuyến yên
• Tác động down regulation
• Thụ thể GnRH mất đi và trơ hóa
• Giảm và mất dần chế tiết FSH và LH
10
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist
• Ultra-short protocol (phác đồ cực ngắn) 
• Short protocol (phác đồ ngắn)
11
GnRHa
FSH
hCG khi
2-3 nang ≥ 18mm
CH 36 giờ sau
GnRH agonist
FSH
CH 36 giờ sau
N2-N4
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist
• Long protocol (phác đồ dài)
12
FSH
LH < 5IU/ml
E2 < 50pg/ml
CH 36 giờ sau
hCG khi
2-3 nang ≥ 18mm
N2 hay N21
Không ovarian cysts
NMTC mỏng
GnRH agonist depot
FSH
CH 36 giờ sau
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist
14 ngày GnRH agonist
• Ưu điểm
• Nang noãn phát triển đồng bộ
• Giảm đến mức tối thiểu LH nội sinh
• Tránh đỉnh LH sớm
• Kiểm soát tốt thời điểm cho hCG
• Khuyết điểm
• Dài ngày
• Thường hình thành nang cơ năng
• Lượng FSH ngoại sinh sử dụng nhiều hơn
13
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ dài
So sánh giữa GnRH agonist liều duy nhất và tiêm mỗi ngày
• Không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai
• GnRH agonist depot
• Liều FSH cao hơn
• Thời gian KTBT dài hơn
• Hỗ trợ hoàng thể nhiều hơn
Albuquerque LE et al., Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;(1):CD002808
14
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ dài
So sánh giữa phác đồ dài với phác đồ ngắn và cực ngắn
• Tỉ lệ có thai có khuynh hướng cao hơn
• Không thấy khác biệt về tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ trẻ sanh sống
15
Siristatidis CS et al., Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 9;(11):CD006919
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH agonist
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON
16
Không GnRH analogue
Mini Natural
GnRH agonist
Long Short Ultra-Short
GnRH antagonist
Standard Mild Modified 
natural
GnRH antagonist
GnRH agonist
Flare-up
Ức chế tuyến yên Giảm gonadotropin
trực tiếp
Thời gian
17
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist
Borm and Mannaerts, Hum Reprod. 2000;15:1490
Hodgen, Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10
Cơ chế tác động của GnRHa và GnRHant
18
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON
GnRH agonist
Tác động flare up
- Xuất hiện trong vòng 12g
và kéo dài 24 – 48g
- Tăng tiết Gonadotropins
(FSH và LH) từ tuyến yên
Tác động down regulation
- Thụ thể GnRH mất đi và
trơ hóa
- Giảm và mất dần chế tiết
FSH và LH
GnRH antagonist
Cạnh tranh thụ thể GnRH
- Ức chế có hồi phục sự
chế tiết Gonadotropins
- Ức chế ngay, không có
tác dụng flare up
Phác đồ GnRH antagonist
19
GnRH antagonist
FSH
N2-N4
N5 của FSH 
hay
Nang 14mm
CH 36 giờ sau
hCG khi
2 nang ≥ 17mm
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist
• Ưu điểm
• Giống chu kỳ sinh lý hơn
• Rút ngắn thời gian tiêm thuốc
• Lượng gonadotropins ngoại sinh cần sử dụng ít hơn
• Khi có nguy cơ QKBT: GnRH agonist trigger
• Khuyết điểm
• Nang noãn phát triển kém đồng bộ hơn
20
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist
GnRH antagonist vs GnRH agonist protocol
• Không có sự khác biệt về tỉ lệ thai diễn tiến và tỉ lệ trẻ sinh sống
• GnRH antagonist giảm nguy cơ QKBT
21
Al-Inany et al., Cochrane Database Syst Rev. 2016 April 29;(4):CD001750
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON
• Không có sự khác biệt giữa 3 loại
Gonadotropins về hiệu quả và tính an toàn.
• Việc lựa chọn thuốc tùy vào bác sỹ, chi phí,
tiện lợi và mong muốn của BN
22
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON
hMG, HP-FSH hay rFSH là tối ưu?
Lựa chọn Gonadotropins
Phác đồ sử dụng Corifollitropin alfa
23
Corifollitropin alfa
FSH
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
hCG hay 
GnRHa
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist
2
4
Devroey et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2062
Duijkers et al. Hum Reprod. 2002;17:1987.
10987654321
Ngày KTBT
F
S
H
 a
c
ti
v
it
y
Ngưỡng FSH
Corifollitropin alfa (t1/2 = 69)
rFSH (t1/2 = 30)
Phác đồ sử dụng Corifollitropin alfa
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist
• Ngược với những gonadotropin khác, liều lượng của Corifollitropin alfa:
• Dựa trên cân nặng bệnh nhân.
• Tính bằng micrograms (µg) không bằng đơn vị quốc tế.
• Không phù hợp để KTBT nhẹ khi sử dụng liều thấp hơn liều điều trị.
• Liều dùng
• Corifollitropin alfa 100µg ≤ 60kg
• Corifollitropin alfa 150µg >60kg hoặc giảm DTBT
• Không có sự khác biệt giữa tiêm Corifollitropin alfa và tiêm rFSH trong TTTON ở 
nhóm đáp ứng BT bình thường hoặc giảm DTBT
Mauro Cozzolino et al., Fertil Steril, 2019;111:722-33
25
Phác đồ sử dụng Corifollitropin alfa
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist
26
GnRH antagonist
FSH
N2-N4
N5 của FSH 
hay
Nang 14mm
CH 36 giờ sau
hCG khi
2 nang ≥ 17mm
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist 
Bổ sung LH
LH
• Chỉ định
• Suy buồng trứng trung tâm
• LH bị ức chế quá mức trong phác đồ GnRH agonist
• Bệnh nhân lớn tuổi, giảm DTBT
• Tiền căn hoặc hiện tại đáp ứng kém với KTBT
• Thuốc bổ sung
• hMG
• rLH
• Bổ sung đầu chu kỳ hoặc N6 KTBT
27
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON Phác đồ GnRH antagonist 
Bổ sung LH
VSRM, VINAGOFPA, hướng dẫn thực hành lâm sàng: Bổ sung LH 
trong kích thích buồng trứng thụ tinh trong ống nghiệm, 2012
CÁC PHÁC ĐỒ KTBT TRONG TTTON
28
GnRH agonist
Long Short Ultra-Short
GnRH antagonist
Standard Mild Modified 
natural
Không GnRH analogue
Mini Natural
29
GnRH antagonist
FSH 150 IU/ngày
CH 36 giờ sau
hCG khi
2 nang ≥ 17mm
KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ Sử dụng FSH liều thấp
N2-N4
30
GnRH antagonist
FSH
AI
CH 36 giờ sau
hCG
FSH
CH 36 giờ sau
CC
KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ Phối hợp CC/AI
31
KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ KTBT liên tục
Yusuke Fukuda et al., Journal of Mammalian Ova Research, 2018;35(2):35-41
32
Chu kỳ tự nhiên
Chu kỳ tự nhiên mnIVF cycle
• Tỉ lệ rụng trứng sớm 15-20%
• CH được trứng: 68-80%
Foulot H et al., Fertil Steril 1989;52:617-21
33
KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG NHẸ
KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NOÃN
34
• Đặc tính của hCG (so với LH)
• Thời gian bán hủy kéo dài
• Ái lực với thụ thể cao hơn
• Thời gian tác dụng nội bào lâu hơn
• Liều hCG 5000 – 10000 IU
• hCG duy trì chức năng của nhiều hoàng thể cho đến thời điểm có hCG nội sinh
• hCG là yếu tố cần cho sự khởi phát của QKBT
35
KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NOÃN Bằng hCG
• Đối tượng
• Bệnh nhân có nguy cơ QKBT
• Bệnh nhân TPTB
• Người cho trứng
• Thuốc và liều lượng
• Busereline 0,5mg
• Triptoreline 0,2mg
• Khoảng cách thời gian giữa mũi tiêm GnRHanta và GnRHa
• 6-12g
• Thời điểm CH trứng
• 34 – 36 giờ
36
KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NOÃN Bằng GnRH agonist
THEO DÕI TRONG KTBT LÀM TTTON
• Mục đích
• Tiên đoán đáp ứng buồng trứng với Gonadotropins
• Theo dõi tác dụng down-regulation
• Giúp điều chỉnh liều FSH
• Tránh HCQKBT
• Xác định thời điểm tiêm hCG
37
THEO DÕI TRONG KTBT LÀM TTTON
• Siêu âm
• Nang noãn
• Đầu chu kỳ, nang noãn 2-5 mm
• Nang vượt trội: 11 – 12mm, phát triển trung bình 2mm/ngày
• Tỷ lệ trứng thu được và thụ tinh tối ưu khi nang noãn đạt 14-20mm
• Nội mạc tử cung
• Tỉ lệ thụ thai cao khi NMTC >=10mm
38
• Xét nghiệm nội tiết
• E2 
• Nồng độ E2 tăng gấp rưỡi hay gấp đôi ngày hôm trước→ nang phát triển
tốt
• E2 > 4000pg/mL: nguy cơ QKBT
• LH
• Phát hiện đỉnh LH: nồng độ LH tăng gấp đôi so với ngày hôm trước
• Gây phóng noãn khi LH > 40mIU/mL, kéo dài > 48 giờ
• Progesterone
• Progesterone tăng cao > 1,2 pg/ml vào ngày hCG, tỉ lệ có thai giảm
39
THEO DÕI TRONG KTBT LÀM TTTON
40
Lựa chọn phác đồ KTBT
Dự trữ buồng trứng Kém Bình thường Nhiều
AMH 3,5
AFC 14
Liều FSH 300 200 150
Phác đồ KTBT GnRH antagonist
GnRH agonist
KTBT nhẹ
Chu kỳ tự nhiên
GnRH antagonist
GnRH agonist
GnRH antagonist
Kết luận
• KTBT-TTTON giúp tăng tỉ lệ có thai
• Hai phác đồ KTBT thường sử dụng
• Phác đồ GnRH antagonist
• Phác đồ dài GnRH agonist
• Phác đồ KTBT nhẹ có thể áp dụng cho nhóm giảm dự trữ buồng trứng
• Phác đồ GnRH antagonist có thể dự phòng QKBT
41