Thuốc ức chế Calcineurin bôi tại chỗ

Số26(Tháng08/2018)DALIỄUHỌC
DIỄNĐÀN
782  ( /,1(85,12,7,2
723,//,1(85,1,1,,7256
TS.BS. Đỗ Thị Thu Hiền
Da là một cơ quan miễn dịch lớn. Nó bao 
gồm các tế bào sừng keratinocytes đóng một vai 
trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bằng 
cách sản xuất một loạt các cytokines. Nó cũng 
chứa các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào 
Langerhans) liên kết với các tế bào miễn dịch T 
trong lớp hạ bì và cung cấp một môi trường tối ưu 
cho sự cảm ứng của phản ứng miễn dịch. Một số 
rối loạn da xảy ra là hậu quả của sự mất cân bằng 
trong con đường miễn dịch.
Thuốc điều hoà miễn dịch tại chỗ là các 
chất có tác dụng điều chỉnh đáp ứng miễn 
dịch cục bộ của da, làm thay đổi đáp ứng miễn 
dịch tại chỗ khi được bôi lên da. Chúng có thể 
kích thích (immunostimulation) hoặc ức chế 
(immunosupression) phản ứng miễn dịch. Chúng 
được phân loại thành các chất điều hòa miễn dịch 
steroid và không steroid. Nội dung bài viết này 
chỉ đề cập đến thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ 
không steroid, cụ thể là thuốc ức chế calcineurin 
bôi tại chỗ.
1. Phân loại tác nhân điều hòa miễn dịch không 
steroid
Ø Nhóm Macrolactums
- tacrolimus
- pimecrolimus
- sirolimus
- ABT-281
Ø Các tác nhân gây viêm da tiếp xúc tại chỗ
- Diphencyprone hoặc 
Diphenylcyclopropenone (DPC)
- Squaric acid dibutyl este (SADBE)
Ø Các chất kích thích miễn dịch 
(Immunostimulators)
- Imiquimod
Ø Các thuốc tái biểu mô khác
- Calcipotriene
- Anthralin
- Kẽm
- Interferon bôi
- Interferon tiêm nội tổn thương
2. Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ
Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ (Topical 
calcineurin inhibitors -TCI) gồm 2 loại là mỡ 
tacrolimus (hàm lượng 0,1% và 0,03%) và kem 
pimecrolimus (hàm lượng 1%). Hai loại này được 
phân loại là chất điều hòa miễn dịch. Thuốc tác 
động lên hệ miễn dịch nhằm giảm hiện tượng 
viêm ở da. Tacrolimus và Pimecrolimus ức chế chất 
hóa học tên là calcineurin là chất hoạt hóa hiện 
tượng viêm ở da làm cho da ngứa đỏ.
2.1. Phân loại
Thuốc ức chế calcineurin bao gồm 2 loại chính:
- Tacrolimus (FK506) là macrolide không có hoạt 
tính kháng sinh được tạo ra từ vi khuẩn Streptomyces 
 DALIỄUHỌCSố26(Tháng08/2018)
DIỄNĐÀN
Tsukubaensis, dạng uống, tiêm tĩnh mạch và bôi tại 
chỗ. Thuốc mỡ bôi tại chỗ Tacrolimus có hai hàm 
lượng là 0.03% và 0.1%.
- Pimecrolimus là dẫn xuất của ascomycin. 
Ascomycin là macrolide có cấu trúc và cơ chế tác 
dụng tương tự tacrolimus, được tạo ra từ vi khuẩn 
streptomycetius, được biết đến dưới tên SDZ ASM 
981. Kem bôi tại chỗ pimecrolimus có một làm 
lượng là 1%.
2.2. Cơ chế tác dụng
- Cơ chế điều hòa miễn dịch, chống viêm
Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ là chất điều 
hòa miễn dịch tại chỗ, có tác dụng chống viêm 
hàng thứ 2 sau corticoid. Tacrolimus ức chế các 
đường truyền chính phụ thuộc canxi ở các tế 
bào T, do đó ngăn chặn sự sao chép và tổng hợp 
các interleukin như IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 và GM-CSF, 
TNF-α và IFN-γ là các chất trung gian gây viêm.
Trong ống nghiệm, trong các tế bào Langerhans 
được phân lập từ tế bào da người, tacrolimus làm 
giảm các hoạt động kích thích đến các tế bào T. 
Tacrolimus cũng có tác dụng ức chế sự giải phóng 
các chất gây viêm từ dưỡng bào da, bạch cầu ái 
kiềm và bạch cầu ái toan.
Ở động vật, thuốc mỡ tacrolimus ngăn chặn 
phản ứng viêm trong các dạng viêm da thí nghiệm 
hoặc tự phát tương tự với viêm da cơ địa ở người. 
Thuốc mỡ tacrolimus không làm giảm độ dầy của 
da và không gây teo da ở động vật.
- Cơ chế tác dụng của thuốc trong viêm da 
cơ địa (CDCĐ)
Cơ chế tác dụng của TCI trong viêm da cơ địa 
bao gồm:
+ Ức chế hoạt hóa tế bào T phụ thuộc calcinerin
+ Ức chế sản xuất cytokine tiền viêm và các 
chất trung gian gây viêm trong bệnh viêm da cơ địa.
Hình 1: Cơ chế tác dụng của tacrolimus/cyclosporine trong viêm da cơ địa
Số26(Tháng08/2018)DALIỄUHỌC
DIỄNĐÀN
+ Tác động trên hoạt động tế bào mastocyte
+ Giảm số lượng và khả năng kích hoạt của 
tế bào có tua thượng bì (epidermal dendritic cell).
Trong VDCĐ, khi lympho-T tiếp xúc với các 
kháng nguyên, lượng Calcium (Ca++) trong nội tế 
bào tăng và kích thích sự kết hợp với Calmodulin 
(Cal) và Calcineurin (CN), thúc đẩy Calcineurin di 
chuyển đến nhân tố phiên mã NF-AT (Nuclear 
factor of activated T-cells) ở nguyên sinh chất. Tại 
đây Calcineurin sẽ khử Phosphore của NF-AT, và 
sẽ xâm nhập vào nhân của tế bào T, NF-AT sẽ kích 
thích tạo ra Interleukine 2 (IL2) và các Cytokines 
khác, Cytokines được phóng thích vào máu gây 
nên triệu chứng viêm và dị ứng ở da người bị VDCĐ
Tacrolimus (FK506) khi bôi trên da sẽ ngấm 
vào da và xâm nhập vào tế bào T, bám vào loại 
Protein đặc hiệu ở bên trong nguyên sinh chất của 
tế bào T, có tên là FKBP-12. Phức hợp FK506-FKBP 
di chuyển đến CN ngăn chặn không cho CN đi đến 
NF-AT để khử Phosphore, do vậy NF-AT không thể 
nhập vào nhân của tế bào T. Kết quả là Cytokines 
không tạo ra để đưa ra ngoài được, do đó không 
có quá trình viêm và dị ứng xảy ra ở da (hình 1)
Ở những bệnh nhân bị viêm da cơ địa, việc 
hồi phục các tổn thương da trong khi điều trị bằng 
thuốc mỡ tacrolimus có liên quan đến sự giảm gắn 
kết các thụ thể Fc trên các tế bào Langerhans và 
giảm hoạt động tăng kích thích của chúng đến các 
tế bào T. Thuốc mỡ tacrolimus không ảnh hưởng 
đến sự tổng hợp collagen trên người.
2.3. Dược động học
Dữ liệu lâm sàng cho thấy rằng nồng độ 
tacrolimus trong tuần hoàn cơ thể sau khi dùng 
ngoài da là thấp và khi đo được thì chỉ thấy 
thoáng qua.
- Hấp thu
Hầu hết những bệnh nhân viêm da cơ địa 
(người lớn và trẻ em) được điều trị bằng thuốc mỡ 
tacrolimus đơn độc hoặc lặp lại (0,03 - 0,1%) có 
nồng độ trong máu <1,0 ng/ml. Khi có thể quan 
sát được, nồng độ trong máu vượt quá 1,0 ng/ml 
chỉ là thoáng qua. Sự phơi nhiễm toàn thân tăng 
lên khi diện tích điều trị tăng lên. Tuy nhiên cả mức 
độ và tốc độ hấp thu tại chỗ với tacrolimus giảm đi 
khi da lành bệnh.
Ở cả người lớn và trẻ em với trung bình 50% 
diện tích bề mặt cơ thể được điều trị, phơi nhiễm 
toàn thân với tacrolimus là khoảng 30 lần ít hơn so 
với đường uống ở bệnh nhân ghép thận và gan.
Nồng độ tacrolimus trong máu thấp nhất có 
thể gây ảnh hưởng toàn thân - chưa được biết đến. 
Không có bằng chứng về sự tích luỹ trong cơ thể 
của tacrolimus ở bệnh nhân (người lớn và trẻ em) 
được điều trị trong thời gian dài (đến một năm) với 
thuốc mỡ tacrolimus.
- Phân phối
Do sự phơi nhiễm của cơ thể với thuốc mỡ 
tacrolimus là thấp, sự gắn kết cao của tacrolimus 
(> 98,8%) với các protein huyết tương được xem là 
không có liên quan về mặt lâm sàng.
- Chuyển hoá
Chuyển hoá của tacrolimus tại da người chưa 
được biết. Tacrolimus có trong cơ thể được chuyển 
hoá hoàn toàn tại gan qua CYP3A4.
- Thải trừ
Khi tiêm tĩnh mạch, tacrolimus có tỉ lệ độ thanh 
thải thấp. Độ thanh thải toàn bộ cơ thể trung bình 
vào khoảng 2,25 l/giờ. Độ thanh thải tại gan của 
tacrolimus có trong cơ thể có thể giảm ở những đối 
tượng bị suy gan nặng, hoặc ở những đối tượng 
 DALIỄUHỌCSố26(Tháng08/2018)
DIỄNĐÀN
đang điều trị thuốc có khả năng ức chế CYP3A4. 
 Với thuốc mỡ bôi tại chỗ lặp lại, thời gian bán hủy 
trung bình của tacrolimus được ước lượng là 75 
giờ đối với người lớn và 65 giờ đối với trẻ em.
2.4. So sánh tác dụng chống viêm của TCI với 
corticoid bôi tại chỗ
Tacrolimus 0.1% có tác dụng chống viêm 
ngang với hydrocortisone butyrate 0.1% (TCS 
nhóm V), Tacrolimus 0.03% có tác dụng chống 
viêm kém hydrocortisone butyrate 0.1% nhưng 
mạnh hơn hydrocortisone acetate 1% (TCS nhóm 
VII). TCI bôi tại chỗ ở những thương tổn không 
nhiễm trùng còn có tác dụng làm giảm số lượng tụ 
cầu vàng trên da do tác dụng giảm viêm và giảm 
tổn thương hàng rào bảo vệ da.
2.5. Chỉ định điều trị
2.5.1 Viêm da cơ địa (được FDA cấp phép)
TCI được FDA cấp phép cho điều trị viêm da 
cơ địa ở người lớn và trẻ em > 2 tuổi. Tacrolimus 
0.03% và pimecrolimus 1% được chỉ định dùng 
cho trẻ em 2-15 tuổi và Tacrolimus 0.1% được chỉ 
định dùng cho người lớn từ 16 tuổi trở lên.
Một số bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng 
cho thấy tính an toàn và hiệu quả của tacrolimus 
0.03% ở trẻ em dưới 2 tuổi bao gồm cả trẻ sơ sinh và 
tính hiệu quả vượt trội của tacrolimus 0.1% so với 
tacrolimus 0.03% khi sử dụng ở trẻ em. Tuy nhiên 
đây là những khuyến cáo không chính thức và cần 
có nhiều nghiên cứu hơn nữa để kiểm chứng.
TCI được lựa chọn sử dụng thay thế cho 
corticoid trong những trường hợp sau: VDCĐ 
kháng trị với corticoid, ở những vùng da nhạy cảm 
(mặt, hậu môn sinh dục, nếp gấp), bệnh nhân bị 
teo da do bôi corticoid, bệnh nhân có tiền sử bôi 
corticoid lâu dài liên tục.
TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi bôi ngày 2 
lần. Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 
2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát. Nghiên 
cứu cho thấy sử dụng TCI theo liều duy trì trên 
liên tục trong 1 năm không gây ra tác dụng phụ gì 
cho bệnh nhân. TCI không được khuyên dùng trên 
những tổn thương nhiễm trùng hoặc ở giai đoạn 
nhiễm trùng cấp tính.
2.5.2 Các bệnh da khác có biểu hiện viêm (chưa 
được FDA chính thức cấp phép)
- Vảy nến, đặc biệt vảy nến ở mặt (psoriasis)
- Viêm da dầu (seborrheic dermatitis)
- Lichen phẳng (lichen planus)
- Lichen xơ teo (lichen sclerosus)
- Bạch biến (vitiligo)
- Lupus ban đỏ có tổn thương da (cutaneous 
lupus erythematosus)
- Vảy phấn alba (pityriasis alba)
- Á vảy nến (parapsoriasis)
- Vảy phấn đỏ nang lông (pityriasis rubra pilaris)
- Viêm da mủ hoại thư
- Necrobiosis lipodica
- Pemphigoid thể niêm mạc (ocular mucous 
membrane pemphigoid)
- Pemphigus thông thường (ocular pemphigus 
vulgaris)
2.6. Chống chỉ định
Chống chỉ định
Quá mẫn với nhóm macrolide nói chung, với 
tacrolimus hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc.
Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng
Bệnh nhân bị VDCĐ dễ mắc các nhiễm trùng về 
da. Nếu có sự hiện diện của một nhiễm trùng da trên 
lâm sàng, nên cân nhắc nguy cơ và lợi ích của việc 
Số26(Tháng08/2018)DALIỄUHỌC
DIỄNĐÀN
sử dụng thuốc mỡ tacrolimus. Mặc dù chưa thiết lập 
được mối quan hệ nhân quả, các trường hợp hiếm 
gặp bệnh lý ác tính bao gồm các bệnh lý ác tính 
của da và bạch huyết đã được báo cáo ở bệnh nhân 
dùng thuốc mỡ tacrolimus. Trong thời gian sử dụng 
thuốc mỡ tacrolimus, nên hạn chế sự tiếp xúc của da 
với ánh sáng tự nhiên hoặc ánh sáng nhân tạo.
Thuốc mỡ tacrolimus được dùng trên da mà 
không bị hút bởi quần áo. Bệnh nhân bị hội chứng 
Netherton được báo cáo là có gia tăng nồng độ 
tacrolimus trong máu sau khi dùng thuốc mỡ 
tacrolimus tại chỗ. Nên cân nhắc về khả năng tăng 
hấp thu vào cơ thể với tacrolimus sau khi dùng 
thuốc mỡ tacrolimus tại chỗ ở bệnh nhân có hội 
chứng Netherton. Chưa đánh giá về độ an toàn 
của thuốc mỡ tacrolimus trên bệnh nhân bị chứng 
đỏ da toàn thân.
Nếu các dấu hiệu, các triệu chứng của viêm da 
cơ địa không được cải thiện, việc sử dụng tiếp nên 
được cân nhắc.
2.7. Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành 
máy móc: Không ảnh hưởng.
2.8. Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus chưa 
được nghiên cứu trên phụ nữ có thai. Thuốc mỡ 
Tacrolimus chỉ nên dùng trong thời kỳ mang thai 
nếu thấy lợi ích cao hơn nguy cơ.
Tacrolimus được bài tiết vào sữa mẹ sau khi 
dùng đường toàn thân. Nên thận trọng khi sử dụng 
thuốc mỡ Tacrolimus trong thời kỳ cho con bú.
2.9. Tương tác thuốc
Thuốc mỡ tacrolimus được dùng bôi tại chỗ 
trên da. Việc sử dụng đồng thời với các chế phẩm 
dùng trên da khác, và với liệu pháp điều trị bằng 
tia tử ngoại chưa được nghiên cứu.
2.10. Tác dụng phụ của TCI
Bảng: Các phản ứng phụ dưới đây được xem 
xét liệt kê:
Các rối loạn chung và tình trạng tại vị 
trí dùng thuốc:
Viêm da tại vị trí dùng thuốc
Ban đỏ tại vị trí dùng thuốc
Kích ứng tại vị trí dùng thuốc
Phù nề tại vị trí dùng thuốc*
Đau tại vị trí dùng thuốc
Dị cảm tại vị trí dùng thuốc
Ngứa tại vị trí dùng thuốc
Phản ứng tại vị trí dùng thuốc
Nóng tại vị trí dùng thuốc
Nhiễm vi khuẩn và ký sinh trùng Nhiễm trùng da bất kể nguyên nhân cụ thể nào nhưng không bị giới hạn 
bởi chàm bội nhiễm herpes, viêm nang lông, herpes simplex (herpes môi), 
nhiễm vi rus Herpes, ban mụn nước dạng thủy đậu Kaposi*.
Đang nghiên cứu thêm: Tăng mức độ hấp thu thuốc* (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng)
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Không dung nạp cồn
Rối loạn hệ thống thần kinh: Cảm giác rát bỏng
Tăng cảm giác
Rối loạn tổ chức da và mô dưới da: Mụn trứng cá*
Ngứa
Rosacea*
Bảng 1: Các tác dụng phụ của thuốc TCI
 DALIỄUHỌCSố26(Tháng08/2018)
DIỄNĐÀN
Những phản ứng ngoại ý được liệt kê ở trên đã 
được theo dõi trong suốt quá trình làm thử nghiệm 
lâm sàng và sau khi được sử dụng trên thị trường (*: 
ghi nhận sau khi sử dụng trên thị trường, # thuật ngữ 
quy định trong MedDRA.
Chú ý: Phản ứng tại chỗ như gây cảm giác 
bỏng rát hoặc ngứa thường gặp khi sử dụng lần 
đầu, nếu xảy ra phản ứng tại chỗ, cần tư vấn bệnh 
nhân bôi mỏng thuốc và thưa hơn, sau vài lần các 
biểu hiện trên sẽ mất đi.
Theo khuyến cáo của Hội da liễu Mỹ (AAD):
Không có chứng cứ về việc tăng tỷ lệ nhiễm 
virus ngoài da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt 
quãng
Do thiếu nghiên cứu về tính an toàn của TCI 
khi sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho 
bệnh nhân những nguy cơ về lý thuyết có thể xảy 
ra nếu sử dụng TCI trên 5 năm liên tục
Tại thời điểm hiện tại, không khuyến cáo việc 
kiểm tra định kỳ nồng độ trong máu của tacrolimus 
và pimecrolimus ở bệnh nhân sử dụng 2 loại thuốc 
trên
2.11. Liều lượng và cách dùng
Tuổi
Dùng thuốc ở trẻ em (từ 2 tuổi trở lên): Trẻ từ 
2 đến 15 tuổi chỉ dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% 
hoặc pimecrolimus 1%
Dùng thuốc ở người lớn (từ 16 tuổi trở lên): 
Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc 
0,1% hoặc pimecrolimus 1%
Liều lượng và cách dùng
Bôi một đến hai lần mỗi ngày tại các vùng da 
bị tổn thương. TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi 
bôi ngày 2 lần
TCI được sử dụng kết hợp với corticoid bôi tại 
chỗ theo nhiều cách, có thể dùng kết hợp hoặc 
tuần tự (corticoid bôi tại chỗ dùng trong đợt cấp, 
sau đó duy trì bằng TCI để phòng tái phát).
Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 
2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát.
2.12. Quá liều
Không có các báo cáo về các phản ứng phụ 
liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus 
quá liều.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Gutfreund K.,  Bienias W., et all. (2013),Topical 
calcineurin inhibitors in dermatology. Part I: 
Properties, method and eectiveness of drug use 
Postepy Dermatol Alergol, Vol. 30(3): 165–169.
2. Kwiatkowska  B and  Maślińska M (2012), 
Macrolide Therapy in Chronic Inammatory 
Diseases, Mediators Inamm
3. Lin AN (2010), Innovative use of topical 
calcineurin inhibitors, Dermatol Clin. Vol. 28(3):535-45
4. Sehgal VN,  Srivastava G,  Dogra S. 
(2008), Tacrolimus: approved and unapproved 
dermatologic indications/uses-physician’s 
sequential literature survey: part II. Skinmed, Vol. 
7(2):73-7.
5. Vidal Việt Nam 2016
 DALIỄUHỌCSố26(Tháng06/2018)
DIỄNĐÀN
Những phản ứng ngoại ý được liệt kê ở trên đã 
được theo dõi trong suốt quá trình làm thử nghiệm 
lâm sàng và sau khi được sử dụng trên thị trường (*: 
ghi nhận sau khi sử dụng trên thị trường, # thuật ngữ 
quy định trong MedDRA.
Chú ý: Phản ứng tại chỗ như gây cảm giác 
bỏng rát hoặc ngứa thường gặp khi sử dụng lần 
đầu, nếu xảy ra phản ứng tại chỗ, cần tư vấn bệnh 
nhân bôi mỏng thuốc và thưa hơn, sau vài lần các 
biểu hiện trên sẽ mất đi.
Theo khuyến cáo của Hội da liễu Mỹ (AAD):
Không có chứng cứ về việc tăng tỷ lệ nhiễm 
virus ngoài da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt 
quãng
Do thiếu nghiên cứu về tính an toàn của TCI 
khi sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho 
bệnh nhân những nguy cơ về lý thuyết có thể xảy 
ra nếu sử dụng TCI trên 5 năm liên tục
Tại thời điểm hiện tại, không khuyến cáo việc 
kiểm tra định kỳ nồng độ trong máu của tacrolimus 
và pimecrolimus ở bệnh nhân sử dụng 2 loại thuốc 
trên
2.11. Liều lượng và cách dùng
Tuổi
Dùng thuốc ở trẻ em (từ 2 tuổi trở lên): Trẻ từ 
2 đến 15 tuổi chỉ dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% 
hoặc pimecrolimus 1%
Dùng thuốc ở người lớn (từ 16 tuổi trở lên): 
Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc 
0,1% hoặc pimecrolimus 1%
Liều lượng và cách dùng
Bôi một đến hai lần mỗi ngày tại các vùng da 
bị tổn thương. TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi 
bôi ngày 2 lần
TCI được sử dụng kết hợp với corticoid bôi tại 
chỗ theo nhiều cách, có thể dùng kết hợp hoặc 
tuần tự (corticoid bôi tại chỗ dùng trong đợt cấp, 
sau đó duy trì bằng TCI để phòng tái phát).
Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 
2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát.
2.12. Quá liều
Không có các báo cáo về các phản ứng phụ 
liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus 
quá liều.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Gutfreund K.,  Bienias W., et all. (2013),Topical 
calcineurin inhibitors in dermatology. Part I: 
Properties, method and eectiveness of drug use 
Postepy Dermatol Alergol, Vol. 30(3): 165–169.
2. Kwiatkowska  B and  Maślińska M (2012), 
Macrolide Therapy in Chronic Inammatory 
Diseases, Mediators Inamm
3. Lin AN (2010), Innovative use of topical 
calcineurin inhibitors, Dermatol Clin. Vol. 28(3):535-45
4. Sehgal VN,  Srivastava G,  Dogra S. 
(2008), Tacrolimus: approved and unapproved 
dermatologic indications/uses-physician’s 
sequential literature survey: part II. Skinmed, Vol. 
7(2):73-7.
5. Vidal Việt Nam 2016