Tranexamic acid trong điều trị lão hóa da

'IʁN Ĉ¬N
63Số 28 (Tháng 05/2019) 'A /,ӈ8 HӐ&
TRANEXAMIC ACID TRONG ÑIEÀU TRÒ LAÕO HOÙA DA
Vũ Nguyệt Minh*
Phản biện khoa học: GS.TS. Trần Hậu Khang
*Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Da liễu Trung Ương
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LÃO HÓA DA
1.1. Cơ chế của lão hóa da
Hàng ngày, con người tiếp xúc liên tục với 
cực tím (ultraviolet - UV) từ ánh nắng mặt trời. 
Tiếp xúc tia UV trong thời gian ngắn có thể gây 
bỏng nắng, rám nắng, ức chế miễn dịch ở da. Phơi 
nhiễm trong thời gian dài sẽ gây ra lão hóa da do 
ánh sáng và ung thư da. Có hai loại lão hóa da: lão 
hóa da tự nhiên và lão hóa da do ánh sáng. Lão 
hóa da tự nhiên đặc trưng bởi sự suy giảm chức 
năng và cấu trúc da theo tuổi, như teo thượng bì, 
phẳng cầu nối thượng bì - trung bì. Mặt khác, lão 
hóa da do ánh sáng có triệu chứng lâm sàng đa 
dạng hơn, là hậu quả của việc phơi nhiễm với ánh 
sáng trong thời gian dài, đặc biệt là thành phần 
tia UV trong ánh nắng. 
Vùng da phơi nhiễm với ánh sáng nhiều, như 
mặt và cổ, thể hiện rõ sự lão hóa sớm so với da thân 
mình, đùi, đặc trưng bởi các dấu hiệu lâm sàng như 
dày sừng tăng sắc tố, nếp nhăn, chảy xệ, giãn mạch. 
Đặc điểm mô bệnh học là phẳng cầu nối thượng bì 
- trung bì, xuất hiện tế bào bất thường, tăng sắc tố, 
giảm collagen, thoái hóa sợi chun.
Cơ chế của sự lão hóa do ánh sáng, UVA (400 
- 315 nm) tác động sâu xuống trung bì, làm tổn 
thương da thông qua sinh các gốc tự do (ROS). UVB 
(315 - 280 nm) tác động tác động đến nhú trung 
bì, làm thương tổn da trực tiếp thông qua gây tổn 
thương DNA trong tế bào thượng bì. Tia UV tác 
động lên tế bào sừng và nguyên bào sợi gây oxy 
hóa và bất hoạt men tyrosine phosphatase, làm 
rối loạn chức năng chuyển hóa trong tế bào, kích 
hoạt men tiêu hủy cấu trúc cấu trúc nền (matrix 
metalloproteinase – MMP), tiết ra MMP-1, MMP-
3, MMP-4 và làm giáng hóa sợi collagen, sợi chun 
(elastin) ở trung bì. Tia UV còn phá hủy DNA trực 
tiếp và gián tiếp thông qua các gốc tự do, từ đó các 
tế bào có DNA bị phá hủy tăng sản xuất yếu tố tăng 
trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial 
growth factor - VEGF), các cytokin viêm, như IL-1, 
IL-6, yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor - TNF-α), 
làm giáng hóa collagen.
Một đặc trưng quan trọng khác của lão hóa 
da do ánh sáng là sự hình thành các đốm da, còn 
gọi là đốm sắc tố lão hóa, ban đầu là màu nâu và 
dần thành màu đen. Các tế bào gai tiếp nhận tín 
hiệu từ tia UV, tương tác với tế bào hắc tố làm kích 
thích hình thành melanin. Sau thời gian dài tiếp 
xúc với tia UV, melanin hình thành nhiều hơn, tạo 
các đốm da tối màu hơn. Ngoài ra, tia UV còn gây 
rối loạn chuyển hóa ở lớp sừng, khiến lớp sừng 
không bong ra theo chu kì, tích luỹ melanin ở 
nhiều lớp của da.
1.2. MMP trong lão hóa da
Như đã trình bày ở trên, MMP có liên quan 
đến lão hóa da do ánh sáng. Trong thí nghiệm 
chiếu tia UV lên nguyên bào sợi và da người, 
nồng độ MMP 1, 2, 3 và 9 tăng lên. Fisher và cộng 
sự chứng minh rằng, phơi nhiễm với tia UV, thậm 
chí là UVB cường độ nhỏ cũng làm tăng MMPs.
'IʁN Ĉ¬N
64 'A /,ӈ8 HӐ& Số 28 (Tháng 05/2019)
Nhiều nghiên cứu gần đây dùng mô hình 
tương đương da (skin equivalent - SE) có gián 
đoạn màng đáy cho thấy mẫu SE này tương tự với 
quá trình lão hóa da do ánh sáng bởi đều thiếu 
cấu trúc màng đáy ở cầu nối thượng - trung bì 
và tồn tại số lượng lớn MMP (chủ yếu là MMP-2, 
MMP-9). Một chất ức chế MMP là CGS27023A, có 
tác dụng củng cố cấu trúc màng đáy ở cầu nối 
thượng - trung bì trên mẫu SE. Từ đây, có thể kết 
luận rằng, MMP có vai trò quan trọng trong thoái 
hóa và gián đoạn màng đáy. Ở da tiếp xúc lâu dài 
với ánh sáng, có thể quan sát thấy hiện tượng 
tách màng đáy khỏi tế bào gai, phá hủy lá đục 
trong màng đáy của da.
1.3. Plasmin trong lão hóa da
Tia UV làm tăng tổng hợp các yếu tố hoạt 
hóa plasminogen, tăng hoạt động plasmin ở 
tế bào gai, kích thích tế bào nội mô giải phóng 
arachidonic acid thông qua phospholipase A2. 
Arachidonic acid tự do kích thích sinh tổng hợp 
melanin thông qua prostaglandin E2.
Plasmin tăng cũng làm tăng hormon kích 
thích tế bào hắc tố (α-melanocyte stimulating 
hormone - α-MSH), tăng tổng hợp melanin. 
Plasmin còn làm tăng giải phóng yếu tố tăng 
trưởng nguyên bào sợi cơ bản (basic fibroblast 
growth factor - bFGF), một yếu tố tăng trưởng 
của tế bào hắc tố. Tất cả các quá trình trên làm 
tăng sản xuất melanin ở da.
Plasmin chuyển VEGF ở chất nền ngoại bào 
thành dạng khuếch tán tự do, tăng hoạt tính 
VEGF, góp phần làm giãn mạch da.
Mẫu SE được chiếu UVB làm uPA tăng lên, 
nếu cho thêm plasminogen vào môi trường nuôi 
cấy, thấy hiện tượng tăng thoái hóa màng đáy và 
suy yếu các cấu trúc màng đáy ở cầu nối thượng 
- trung bì. 
1.4. Tế bào mast trong lão hóa da
Gần đây, các nhà khoa học bắt đầu chú ý 
nhiều hơn đến vai trò của tế bào mast trong quá 
trình lão hóa da. Tế bào mast tồn tại chủ yếu ở 
những mô tiếp xúc trực tiếp với môi trường như 
da, đường hô hấp, đường tiêu hóa. Ở mô da, tế 
bào mast cư trú ở nhú trung bì, quanh mạch máu, 
tận cùng thần kinh, hiếm khi thấy ở trung bì sâu 
và hầu như không thấy ở thượng bì. 
Tế bào mast giải phóng các hạt chứa nhiều 
thành phần gây độc và chất trung gian hoạt động, 
gồm có chymase, tryptase, TNF-α, histamin. Các 
chất trung gian này có vai trò trong giai đoạn sớm 
của quá trình viêm, thay đổi mạch máu và phá 
hủy chất nền ngoại bào dẫn đến tái cấu trúc da. 
Tế bào mast có nguồn gốc từ tế bào gốc sinh 
máu vạn năng ở tủy xương, biệt hóa phụ thuộc 
các yếu tố môi trường và yếu tố tế bào gốc (stem 
cell factor - SCF). Một nghiên cứu trên chuột cho 
thấy chiếu tia UV kéo dài làm tăng sản xuất SCF ở 
thượng bì, dẫn đến tăng số lượng tế bào mast ở 
trung bì.
Tế bào mast cư trú ở trung bì, nơi tia UVB 
không tác động đến. Tuy nhiên, có nhiều bằng 
chứng chỉ ra có hiện tượng tăng thoái hóa tế bào 
mast ở trung bì khi tiếp xúc với ánh sáng. Điều 
này được giải thích rằng, mặc dù tia UVB không 
xuyên sâu xuống trung bì nhưng lại kích thích tế 
bào gai ở thượng bì giải phóng ra các chất trung 
gian (SCF, VEGF), kích thích thần kinh cảm giác 
có nhiều ở trung bì giải phóng ra peptide thần 
kinh. Các chất này di chuyển xuống trung bì, kích 
thích làm tăng số lượng tế bào mast đồng thời 
'IʁN Ĉ¬N
65Số 28 (Tháng 05/2019) 'A /,ӈ8 HӐ&
kích hoạt từng bước thoái hóa tế bào mast và giải 
phóng ra các chất trung gian.
1.4.1. Tế bào mast và tái cấu trúc chất nền ngoại 
bào (extracellular matrix - ECM) 
Tryptase là một men mới được phát hiện, giải 
phóng từ tế bào mast và có vai trò quan trọng 
trong khởi phát quá trình giáng hóa chất nền ở 
trung bì. Khác với những trypsin khác có khả năng 
kích hoạt quá trình tái cấu trúc mô, tryptase có 
thể kích hoạt MMPs gây giáng hóa ECM, phá hủy 
trực tiếp protein ECM, đặc biệt là collagen type I và 
type III, hai thành phần quan trọng của ECM trung 
bì. Ngoài ra, tryptase còn làm giảm lực liên kết của 
tế bào gai ở thượng bì và tách fibronectin, một 
protein dính quan trọng trong ECM trung bì khỏi 
chất nền gian bào của nguyên bào sợi. Bởi vậy, 
tryptase có liên quan đến hiện tượng phân tách 
trung bì - thượng bì - một dấu hiệu lão hóa da. 
Tuy nhiên, một số y văn báo cáo rằng, sự tăng lên 
và hoạt hóa tế bào mast bởi tia UV có vai trò quan 
trọng trong duy trì thăng bằng cấu trúc da, giúp 
mô da tự phục hồi sau tổn thương do ánh sáng.
Tế bào mast hoạt hóa có khả năng khởi phát 
quá trình thoái hóa các tế bào mast xung quanh 
qua cơ chế cận tiết (paracrine). Tryptase giải phóng 
từ tế bào mast hoạt hóa, làm các tế bào mast 
chưa được hoạt hóa cũng giải phóng histamin. 
Histamin kích thích tế bào gai giải phóng MMP-9, 
thúc đẩy giáng hóa collagen type IV.
1.4.2. Tế bào mast và phản ứng viêm
Nguyên bào sợi tổng hợp hầu hết tất cả các 
loại chất nền ngoại bào như collagen, sợi chun, 
proteoglycan. Nguyên bào sợi ở trung bì giảm số 
lượng theo tuổi tác, do vậy khả năng đổi mới của 
da cũng giảm. Ngược lại, số lượng tế bào mast ở 
da lại tăng lên theo tuổi. Hiện tượng này được giải 
thích dựa trên quá trình viêm liên tục ở trung bì 
trong suốt cuộc đời. Các yếu tố bên trong và bên 
ngoài như tia UV, độ ẩm không khí, nhiệt độ, 
gây ra vòng xoắn phản ứng viêm tái đi tái lại, làm 
tăng số lượng tế bào mast.
Về mô bệnh học, lão hóa da giống hệt với 
phản ứng viêm mạn tính ở da là đều tăng số 
lượng tế bào mast, mặc dù lão hóa da không có 
triệu chứng viêm ngoài da nào. Phản ứng viêm là 
yếu tố chìa khóa trong lão hóa da.
Cơ chế của bỏng nắng do UVB có liên quan 
đến tế bào mast. UVB hoạt hóa tế bào mast, giải 
phóng tức thì TNF-α, kích hoạt tăng sinh mạch 
máu ở da. TNF-α là một cytokin xúc tác sinh ra 
MMP-9, thông qua điều hòa sự bộc lộ gen MMP. 
TNF-α làm tăng tổng hợp các yếu tố phiên mã 
MMP-9 như protein hoạt hóa 1 (activating protein 
1 - AP-1), yếu tố nhân kappa B (NF-κB) gắn chuỗi 
DNA MMP-9, dẫn đến sự quá sản MMP-9. MMP-9 
gây tổn thương da, ức chế quá trình tự sửa chữa 
của mô. 
1.4.3. Tế bào mast và giãn mạch
Chất trung gian như bFGF, yếu tố tăng trưởng 
chuyển dạng beta (transforming growth factor - 
TGF-β), TNF-α, tryptase và heparin giải phóng từ 
tế bào mast vào mạch máu đóng vai trò chính 
trong tân tạo mạch máu ở da. Tia UV, tia hồng 
ngoại, nhiệt, kích thích tạo mạch máu mới, các 
mạch này thường chưa trưởng thành và có tính 
thấm cao. Từ đó, tế bào viêm thoát mạch, tạo 
phản ứng viêm, giáng hóa và tái cấu trúc ECM da, 
chất gây độc thoát ra từ mạch máu mới gây ra tổn 
thương da và lão hóa da. Giãn mạch là một đặc 
điểm của lão hóa da do ánh sáng, có liên quan 
đến việc hình thành nếp nhăn.
'IʁN Ĉ¬N
66 'A /,ӈ8 HӐ& Số 28 (Tháng 05/2019)
Tia UV làm tăng nồng độ VEGF trong tế bào 
mast. Ngoài ra, các chất trung gian giải phóng từ 
tế bào mast hoạt hóa có thể kích thích tế bào gai 
giải phóng ra số lượng lớn VEGF. VEGF làm tăng 
mật độ mao mạch ở trung bì, khiến tế bào mast 
di chuyển và tăng khoảng 35% tỷ lệ tế bào mast 
ở nhú trung bì.
2. TRANEXAMIC ACID
2.1. Lịch sử, dược học của tranexamic
Tranexamic acid (trans-4-aminomethylcycl
ohexanecarboxylic acid - TXA) là một chất tổng 
hợp, có cấu trúc tương tự lysin, gắn cạnh tranh với 
lysin trên phân tử plasminogen. Tranexamic được 
sử dụng như một thuốc cầm máu, có tác dụng 
chống tiêu sợi huyết. TXA đã được phê duyệt để 
điều trị rong kinh từ năm 1970 với liều 2 - 4,5 g/
ngày trong cả chu kì kinh. Chưa có tác dụng phụ 
nghiêm trọng nào được báo cáo ở liều dùng lên 
đến 4 - 4,5g/ngày. TXA dạng uống còn được dùng 
để điều trị dự phòng phù mạch di truyền trong 
8 - 34 tháng liên tục mà không gây ra tác dụng 
phụ nghiêm trọng.
TXA được dùng để điều trị rám má báo cáo 
lần đầu tiên vào năm 1979 bởi Nijo, phát hiện tình 
cờ qua một bệnh nhân điều trị mày đay mạn tính 
bằng TXA. Từ đó, có một vài báo cáo về điều trị 
rám má bằng TXA, chủ yếu bằng liều thấp 250 
mg, 2 lần mỗi ngày, bằng 1/6 liều chống chảy 
máu. Đường bôi tại chỗ và tiêm trong da cũng 
được ứng dụng rộng rãi trong điều trị rám má.
Năm 2016, Hiramoto nghiên cứu mô hình 
TXA điều trị lão hóa da trên chuột về cơ chế phân 
tử của TXA trong ức chế quá trình lão hóa da do 
ánh sáng.
Chống chỉ định của TXA gồm có tình trạng 
tăng đông máu, quá mẫn với TXA, Thận trọng 
trên bệnh nhân có bệnh mạch vành, mạch não, 
dùng chất tăng đông. Một số xét nghiệm nên 
được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng 
TXA như thời gian prothrombin (PT), thời gian 
hoạt hóa thomboplastin từng phần (APTT). Tác 
dụng phụ thường gặp chủ yếu trên đường tiêu 
hóa (nôn, tiêu chảy, đau bụng), hạn chế bằng 
cách uống sau ăn. Những tác dụng phụ khác như 
thiểu kinh xảy ra sau khi dừng TXA; huyết khối, 
nhồi máu cơ tim, tắc mạch phổi cũng được báo 
cáo. Nguy cơ huyết khối thấp nhưng có thể tăng 
lên khi có các yếu tố khác như tuổi cao, liều cao 
kéo dài TXA, dùng đồng thời nhiều thuốc tăng 
đông khác
TXA có thể dùng uống, bôi tại chỗ, tiêm trong 
da (liều 4 mg/ml), hoặc kết hợp với lăn kim, laser 
Nd-YAG, IPL. Nhiều công thức thuốc bôi đã được sử 
dụng như nhũ tương 2%, kem 3%, dung dịch 5%.
2.2. Tác dụng TXA trong điều trị lão hóa da
TXA ức chế chuyển plasminogen thành 
plasmin thông qua việc gắn cạnh tranh với lysin 
trên plasminogen ở tế bào gai. Từ đó làm giảm 
giải phóng arachidonic acid, giảm sản xuất 
prostaglandin, giảm hoạt động tyrosinase và 
giảm sinh tổng hợp melanin. TXA không có tác 
động lên vùng da không tiếp xúc ánh sáng. Ngoài 
ra TXA ức chế con đường Sc-uPA, làm giảm hiện 
tượng gián đoạn màng đáy.
TXA còn được dùng như một chất điều hòa 
hormon α-MSH, ACTH, β-endorphin (tiết ra từ tế bào 
hướng vỏ thượng thận). TXA làm giảm urocortin 2 
(chất làm tăng giải phóng histamin ở tế bào mast), 
giảm methionin-enkephalin, tăng β-endorphin và 
'IʁN Ĉ¬N
67Số 28 (Tháng 05/2019) 'A /,ӈ8 HӐ&
receptor β-endorphin. β-endorphin đóng vai trò 
qua trọng trong đáp ứng miễn dịch, tăng cường 
hệ miễn dịch cho da. β-endorphin còn làm giảm 
sản suất chất P, một chất trung gian thần kinh làm 
tăng sản xuất histamin. Từ đó, TXA giám tiếp làm 
giảm nồng độ histamin, ngăn ngừa quá trình lão 
hóa da do ánh sáng.
TXA làm tăng bộc lộ receptor- estrogen 
trên tế bào mast. Receptor này có vai trò chống 
viêm, kết hợp với 17β-estradiol ức chế giải phóng 
histamin từ tế bào mast. Tuy nhiên, mối liên quan 
giữa receptor- estrogen và tế bào mast còn chưa 
rõ ràng và cần nghiên cứu thêm.
TXA ức chế hình thành plasmin, làm giảm 
bFGF, giảm tân tạo mạch máu và giãn mạch.
TXA không tác động đến TGF-β, ROS, MMPs.
3. KẾT LUẬN
TXA có tiềm năng trở thành một thuốc chống 
lão hóa da do ánh sáng. Thuốc dễ dung nạp, ít 
tác dụng phụ, giá thành rẻ. Cần có thêm nhiều 
nghiên cứu để làm sáng tỏ hơn cơ chế chống lão 
hóa da do ánh sáng của TXA.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Keiichi Hiramoto, et al (2018). Tranexamic 
acid inhibits the plasma and non-irradiated skin 
markers of
photoaging induced by long-term 
UVA eye irradiation in female mice. Biomedicine & 
Pharmacotherapy; 107: 54-58.
2. Petra Larsson, Eva Andersson et al (2005). 
Ultraviolet A and B affect human melanocytes 
and keratinocytes differently. A study of 
oxidative alterations and apoptosis. Experimental 
Dermatology; 14: 117-123.
3. Satoshi Amano, (2016). Characterization 
and mechanisms of photoageing-related changes 
in skin. Damages of basement membrane and 
dermal structures. Experimental Dermatology; 25 
(Suppl. 3): 14-19. 
4. Yang-lin Hua, Wei Gao, et al (2016). The 
Role of the Mast Cell in Skin Aging. J Dermatol Res 
Ther; 2:035.
5. Shital Poojary, Khushboo Minni (2015). 
Tranexamic Acid in Melasma: A Review. 
Pigmentary Disorders; 2:12.