Bản tin Cảnh giác dược - Số 1/2017

Môc lôc 
Chịu trách nhiệm xuất bản: PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa 
Ban biên tập: PGS. TS. Nguyễn Trường Sơn 
PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh 
TS. Nguyễn Quốc Bình 
ThS. Võ Thị Thu Thủy 
Cơ quan xuất bản: Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại 
của thuốc 
Địa chỉ: số 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội 
Điện thoại: (04) 3933 5618 - Fax: (04) 3933 5642 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
Tæng quan vÒ tæn th-¬ng gan do thuèc 1 
PH¶N VÖ LI£N QUAN §ÕN EPERISON, 
DROTAVERIN Vµ GLUTATHION 
6 
TæNG KÕT C¤NG T¸C B¸O C¸O ADR N¡M 2016 9 
§IÓM TIN C¶NH GI¸C D¦îC 14 
Bản tin được đăng tải trên trang tin trực tuyến  
Giấy phép xuất bản số 18/GP-XBBT do Cục Báo chí, Bộ Thông tin và Truyền thông cấp ngày 
18/3/2016. 
Thiết kế: KS. Đặng Bích Việt 
DS. Lương Anh Tùng 
No.1 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 1 
Tæng quan vÒ tæn th-¬ng gan do thuèc 
Nguồn: US Pharm. 2016;41(12):30-34 
Người dịch: Đàm Thị Thanh Hương, Lương Anh Tùng 
Tóm tắt: Tổn thương gan do thuốc (drug-induced liver injury - DILI) là bệnh lý không phổ 
biến, nhưng có nguy cơ gây tử vong, nguyên nhân có thể liên quan đến các thuốc kê đơn, 
các thuốc không kê đơn, các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. DILI 
được chia thành 2 loại: nội tại và đặc ứng. Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, môi trường 
và thuốc có thể góp phần gây DILI. Tại Mỹ, kháng sinh và thuốc chống động kinh là các 
nhóm thuốc liên quan đến DILI phổ biến nhất, nhưng số ca DILI do các chế phẩm bổ sung và 
sản phẩm có nguồn gốc thảo dược có xu hướng gia tăng. Điều trị DILI bao gồm loại bỏ tác 
nhân gây bệnh và sử dụng N-acetylcystein trong trường hợp tổn thương gan do paracetamol. 
Kết quả điều trị phụ thuộc vào loại thuốc sử dụng và loại tổn thương gan. Dược sĩ có thể 
đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá DILI, đặc biệt ở bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc 
và chế phẩm bổ sung. 
Tổn thương gan do thuốc (DILI; còn gọi 
là độc tính trên gan do thuốc - drug-induced 
hepatotoxicity) được gây ra do thuốc (thuốc 
kê đơn hoặc OTC), các chế phẩm bổ sung và 
sản phẩm có nguồn gốc thảo dược, hoặc các 
chất ngoại lai khác (xenobiotic) dẫn tới bất 
thường trong xét nghiệm về gan hoặc rối 
loạn chức năng gan không giải thích được 
bằng các nguyên nhân khác. Có 2 loại DILI: 
nội tại và đặc ứng. DILI nội tại là độc tính 
trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và 
liên quan đến liều (ví dụ: paracetamol); DILI 
đặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều 
và có các biểu hiện đa dạng hơn. 
Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc DILI do 
các thử nghiệm lâm sàng trước khi thuốc 
được lưu hành trên thị thường không đủ 
hiệu lực để phát hiện các DILI đặc ứng. Tỷ 
lệ mắc DILI hàng năm được ước tính khoảng 
10 đến 15 trong 10.000 đến 100.000 người 
sử dụng thuốc kê đơn. Theo đó, mỗi năm có 
khoảng 44.000 người Mỹ mắc DILI, gây tổn 
hại về sức khỏe người bệnh và gia tăng chi 
phí y tế. Tỷ lệ này được dự đoán sẽ gia tăng 
do việc sử dụng rộng rãi các chế phẩm bổ 
sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. 
Trong 2000 trường hợp suy gan cấp (acute 
liver failure - ALF) ở Mỹ mỗi năm, số ca liên 
quan đến thuốc chiếm >50%, với 37% số ca 
liên quan đến paracetamol và 13% số ca do 
các phản ứng có hại đặc ứng của thuốc. 
Cơ chế của DILI 
DILI được cho rằng có thể xảy ra theo 
một số cơ chế khác nhau. Trong đó có suy 
giảm trực tiếp về cấu trúc (ví dụ rối loạn 
chức năng ty thể) và chức năng toàn vẹn 
của gan; hình thành chất chuyển hóa làm 
thay đổi cấu trúc và chức năng tế bào gan; 
hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính liên 
kết với protein ở gan, hình thành sản phẩm 
thuốc-protein có tính kháng nguyên là mục 
tiêu tấn công của hệ thống miễn dịch của cơ 
thể (giả thuyết bán kháng nguyên); và sự 
khởi đầu đáp ứng quá mẫn toàn thân (ví dụ: 
dị ứng thuốc) gây tổn thương gan. 
Các thuốc liên quan đến DILI 
Trên 60% trường hợp DILI liên quan đến 
kháng sinh và thuốc chống động kinh. Các 
hướng dẫn lâm sàng về DILI đặc ứng của 
Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (American 
College of Gastroenterology - ACG) đã xác 
định các thuốc phổ biến nhất và được mô tả 
chi tiết liên quan đến DILI cũng như loại tổn 
thương gan (bảng 1). 
LiverTox (https://livertox.nih.gov) là cơ 
sở dữ liệu về lâm sàng và nghiên cứu được 
phát triển bởi nhóm nghiên cứu hỗn hợp 
thuộc Viện các bệnh Đái tháo đường, Tiêu 
hóa và Thận Hoa Kỳ, Thư viện Y khoa Hoa 
Kỳ và Mạng lưới nghiên cứu tổn thương gan 
do thuốc (DILIN) nhằm cung cấp những 
thông tin lâm sàng cập nhật, toàn diện về 
DILI. LiverTox chứa thông tin tổng quan về 
các thuốc (tính chất hóa học, chỉ định, liều 
khuyến cáo, và tần suất sử dụng), mô tả về 
loại và diễn biến quá trình tổn thương gan, 
tiền sử ca bệnh kèm kết quả xét nghiệm và 
các tài liệu tham khảo. Dược sĩ nên thường 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
2 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1-2017 
xuyên tham khảo LiverTox để cập nhật 
những thông tin mới nhất về DILI do có 
nhiều thay đổi về tóm tắt đặc tính của các 
thuốc và các báo cáo được công bố liên 
quan đến độc tính tiềm tàng trên gan của 
các thuốc. Một danh sách tham khảo khác 
về thuốc là DILIrank, bao gồm thông tin về 
1036 thuốc được FDA phê duyệt và được 
phân loại theo nguy cơ DILI tiềm tàng. 
Ngoài ra, FDA đã xây dựng phần mềm 
eDISH (đánh giá độc tính trên gan nghiêm 
trọng do thuốc) để rà soát số lượng lớn các 
đối tượng tham gia các thử nghiệm lâm 
sàng về những dấu hiệu của DILI (ví dụ: 
tăng ALT trong huyết thanh hoặc bilirubin 
toàn phần). 
Tổn thương gan do các chế phẩm bổ 
sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo 
dược 
Số trường hợp DILI do các chế phẩm bổ 
sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược 
có sự gia tăng đáng kể. Dữ liệu từ nghiên 
cứu DILIN cho thấy mức tăng từ 7% đến 
20% từ năm 2004 đến năm 2013. Các chế 
phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc 
thảo dược phổ biến nhất liên quan đến DILI 
tại Mỹ là các chế phẩm bổ sung trong tập 
luyện thể hình và giảm cân. Các chế phẩm 
bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo 
dược trong tập luyện thể hình gây vàng da 
kéo dài, nhưng không gây tử vong, trên 
nam giới khỏe mạnh. Các chế phẩm bổ sung 
và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược ngoài 
tập luyện thể hình gây DILI tế bào gan chủ 
yếu ở những phụ nữ trung niên và nhiều 
khả năng hơn dẫn tới tử vong (trong 13%) 
hoặc cần có chỉ định ghép gan. Khác với các 
thuốc kê đơn và không kê đơn chứa các 
thành phần có hoạt tính và không hoạt tính 
được phân loại rõ ràng, thành phần của các 
chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn 
gốc thảo dược thường rất dao động (khác 
nhau về hiệu lực của thành phần có hoạt 
tính, tạp chất). Các sản phẩm này cũng 
thiếu sự giám sát, quản lý, gây khó khăn 
trong việc đánh giá DILI. Một số chế phẩm 
bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo 
dược liên quan đến DILI và phản ứng lặp lại 
sau khi tái sử dụng sản phẩm bao gồm sản 
phẩm chiết xuất từ trà xanh, các glycosid từ 
phan tả diệp, rau má (Centella asiatica), cây 
Hoàng liên lớn, vỏ hạt mã đề (isabgol) và 
Venencapsan. 
Yếu tố nguy cơ 
Tuy hiếm gặp nhưng một số yếu tố đã 
được xác định có thể làm tăng nguy cơ xuất 
hiện DILI trên bệnh nhân. Các yếu tố nguy 
cơ thuộc về người bệnh bao gồm di truyền, 
tuổi (cao tuổi hoặc trẻ tuổi), giới tính (nữ), 
chủng tộc, phụ nữ có thai, dinh dưỡng kém, 
hệ vi sinh vật đường ruột, tình trạng 
hormon, béo phì, đái tháo đường, các bệnh 
mắc kèm bao gồm bệnh gan hoặc HIV, và 
các chỉ định điều trị (ví dụ: viêm gan virus 
C). Các yếu tố thuộc về môi trường có thể 
làm tăng nguy cơ DILI bao gồm hút thuốc, 
sử dụng đồ uống có cồn, có các đợt viêm 
hoặc nhiễm khuẩn. 
Các yếu tố liên quan đến thuốc có thể 
góp phần gây tiến triển DILI bao gồm liều 
dùng hàng ngày (ví dụ >50 mg/ngày), đặc 
tính chuyển hóa thuốc (thuốc được chuyển 
hóa càng mạnh thì nguy cơ càng cao), tác 
dụng chung của nhóm thuốc và tình trạng 
mẫn cảm chéo (đã được ghi nhận với các 
thuốc chống co giật), tương tác thuốc hoặc 
sử dụng đồng thời nhiều thuốc. Liều hàng 
ngày >50-100 mg của các thuốc có tính 
thân dầu cao (ví dụ hệ số phân tán octanol-
nước ≥3) tỏ ra có khả năng gây DILI cao 
hơn so với liều dùng <50 mg/ngày của các 
thuốc ít thân dầu. Liều cao có thể dẫn tới 
gia tăng nồng độ của thuốc hoặc dẫn chất 
chuyển hóa tại gan, các thuốc có tính thân 
dầu cao có thể chuyển hóa nhiều hơn, điều 
này dẫn tới hình thành liên kết đồng hóa trị 
với các bán kháng nguyên tạo ra đáp ứng 
miễn dịch bất lợi trên các cá thể nhạy cảm. 
Viêm gan tự miễn do thuốc xảy ra phổ biến 
hơn với các thuốc chuyển hóa mạnh qua 
gan. 90% số trường hợp suy gan cấp xảy ra 
ở những bệnh nhân dùng thuốc với liều ≥50 
mg/ngày. Hơn nữa, các thuốc được chuyển 
hóa qua CYP2C9 hoặc CYP2C19 tỏ ra có liên 
quan đến gia tăng nguy cơ DILI hơn các 
thuốc được chuyển hóa qua CYP3A hoặc 
CYP2D6. 
Đánh giá nguyên nhân 
DILI được chẩn đoán theo phương pháp 
loại trừ dựa trên thu thập đầy đủ thông tin 
về bệnh sử, bao gồm các thuốc kê đơn, 
thuốc không kê đơn và các chế phẩm bổ 
sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược 
đã được sử dụng, kết quả các xét nghiệm, 
chẩn đoán hình ảnh thăm dò chức năng 
No.1 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 3 
Thuốc/nhóm thuốc Loại tổn thương gan 
Alopurinol 
Tế bào gan hoặc hỗn hợp (kết hợp của viêm gan hoại tử tế bào và viêm 
gan ứ mật), thường kèm các biểu hiện dị ứng - miễn dịcha 
Amiodaron Tế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật 
Amoxicilin-clavulanat Ứ mật; có thể tế bào gan 
Các steroid tăng đồng 
hóa 
Ứ mật; có thể liên quan đến các tạp chất có mặt trong các sản phẩm thuốc 
kích thích 
Các androgen chứa 
khung steroid 
Ứ mật; có thể có các nang máu trong gan, tăng sản nốt tái tạo, hoặc ung 
thư biểu mô tế bào gan 
Thuốc kháng yếu tố 
hoại tử khối u (TNF) 
Tế bào gan; có thể giống viêm gan tự miễn 
Azathioprin Ứ mật hoặc tế bào gan; có thể kèm tăng áp lực tĩnh mạch cửa 
Carbamazepin 
Tế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật, thường kèm các biểu hiện dị ứng - miễn 
dịch (hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật)a 
Flavocoxid Hỗn hợp, tế bào gan, hoặc ứ mật 
Các fluoroquinolon Ứ mật, tế bào gan, hoặc hỗn hợp 
Chiết xuất trà xanh Tế bào gan 
Thuốc gây mê dạng 
hít 
Tế bào gan; có thể có các biểu hiện dị ứng - miễn dịcha 
Interferon-alpha Tế bào gan; giống viêm gan tự miễn 
Interferon-beta Tế bào gan 
Isonizid Tế bào gan cấp tính; giống viêm gan virus cấp 
Lamotrigin 
Tế bào gan, thường kèm các biểu hiện dị ứng - miễn dịch (hội chứng quá 
mẫn do thuốc chống co giật)a 
Các macrolid Tế bào gan; có thể ứ mật 
Methotrexat đường 
uống 
Gan nhiễm mỡ, xơ gan 
Minocyclin Tế bào gan; có thể giống viêm gan tự miễn 
Nitrofurantoin 
Cấp tính: tế bào gan; mạn tính: hầu hết tế bào gan, nhưng có thể giống 
viêm gan tự miễn 
Các thuốc chống viêm 
không steroid (NSAID) 
Tế bào gan 
Phenytoin 
Tế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật, thường kèm các biểu hiện dị ứng - miễn 
dịch (hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật)a 
Các chất ức chế bơm 
proton (PPI) 
Tế bào gan, nhưng hiếm gặp 
Các alkaloid pyrolizidin Hội chứng tắc mạch xoang/tắc tĩnh mạch 
Sulfasalazin 
Hỗn hợp, tế bào gan, hoặc ứ mật; có thể có các biểu hiện dị ứng - miễn 
dịcha 
Sulfamethoxazol - 
trimethoprim 
(cotrimoxazol) 
Ứ mật; có thể tế bào gan, và/hoặc có liên quan đến các biểu hiện dị ứng - 
miễn dịcha 
Acid valproic Tăng amoniac máu, tế bào gan, hội chứng tương tự hội chứng Reye 
Ghi chú: aCác biểu hiện của dị ứng - miễn dịch bao gồm sốt, nổi mẩn và tăng bạch cầu ái toan. 
Bảng 1: Các thuốc và nhóm thuốc liên quan đến DILI và loại tổn thương gan 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
4 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1-2017 
gan/đường mật và sinh thiết gan khi có chỉ 
định. Tăng ALT không kèm theo dấu hiệu 
rối loạn chức năng gan không được coi là 
nghiêm trọng do gan thường xuyên thích 
nghi và trở nên dung nạp với thuốc. Để 
thích nghi, việc liên tục phơi nhiễm với 
thuốc (ví dụ khi sử dụng các thuốc hạ lipid 
máu nhóm statin) dẫn đến bình thường hóa 
hoặc ổn định các enzym gan. Khi tiến hành 
đánh giá các thuốc bệnh nhân đã sử dụng, 
cần xây dựng một khung thời gian chính xác 
liên quan đến việc sử dụng các thuốc và 
thời gian khởi phát cũng như diễn biến của 
các bất thường liên quan đến các chỉ số xét 
nghiệm chức năng gan. Mặc dù thời gian 
khởi phát các dấu hiệu và triệu chứng của 
DILI có thể dao động, đa số các trường hợp 
đều xảy ra trong 6 tháng đầu sau khi phơi 
nhiễm với thuốc. 
Các tình trạng bệnh khác cũng cần được 
cân nhắc để loại trừ bao gồm viêm gan 
virus (viêm gan virus A, B, C và có thể cả 
viêm gan virus E) và các tình trạng nhiễm 
virus khác (cytomegalovirus, Epstein-Barr 
hoặc Herpes simplex), viêm gan tự miễn, 
tổn thương gan do thiếu máu cục bộ, hội 
chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn có hoặc 
không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra 
khỏi gan), bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn 
trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn 
chuyển hóa đồng). Thông thường, sinh thiết 
gan là không cần thiết vì việc này thường 
không hướng đến chẩn đoán xác định DILI. 
DILI tắc mật cần thời gian hồi phục dài hơn 
so với DILI tổn thương tế bào gan. ALT có 
thể giảm rõ rệt trong vòng 30-60 ngày sau 
khi ngừng thuốc nghi ngờ trong trường hợp 
DILI tổn thương hoại tử tế bào gan, trong 
khi ở DILI loại tắc mật, alkalin phosphatase 
(ALP) và bilirubin huyết thanh có thể giảm 
đáng kể trong khoảng thời gian lên tới 180 
ngày. 
Các tiêu chuẩn hóa sinh lâm sàng để xác 
định sự xuất hiện DILI bao gồm ít nhất một 
trong các tiêu chí sau: ALT tăng ≥5 lần ULN 
(giới hạn bình thường trên); ALP tăng ≥2 
lần ULN; và ALT tăng ≥3 lần ULN kèm theo 
bilirubin tăng >2 lần ULN. Giá trị R được sử 
dụng để xác định loại tổn thương gan: R=
(ALT/ULN)/(ALP/ULN). R ≥5 phản ánh tổn 
thương tế bào gan; R <2 tương ứng với tổn 
thương tắc mật; trong khi 2< R <5 thể hiện 
tổn thương tế bào gan và tắc mật hỗn hợp. 
Cần lưu ý, loại tổn thương và các biểu hiện 
lâm sàng có thể thay đổi đối với cùng một 
thuốc. 
Mặc dù tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán 
DILI đặc ứng hiện chủ yếu dựa vào sự đồng 
thuận ý kiến của các chuyên gia, có thể sử 
dụng một số công cụ hỗ trợ trong việc đánh 
giá như thang RUCAM (Roussel Uclaf 
Causality Assesment Method), được phát 
triển bởi Hội đồng các tổ chức quốc tế về 
khoa học y học (CIOMS) hoặc thang đánh 
giá M&V (Maria and Victorino). Dựa trên số 
điểm được tính theo thang RUCAM, khả 
năng biến cố gây ra do thuốc được phân 
loại như sau: <0, loại trừ nguyên nhân do 
thuốc; 1-2, ít có khả năng; 3-5, có thể; 6-8, 
có khả năng; và >8, có khả năng cao. 
Thang RUCAM được sử dụng rộng rãi bởi 
các nhà lâm sàng, Công ty Dược và các cơ 
quan quản lý để đánh giá nguy cơ DILI. 
Thang M&V (còn được biết đến là Thang 
Chẩn đoán Lâm sàng - Clinical Diagnostic 
Scale) là một phiên bản biến đổi của thang 
CIOMS/RUCAM, có một số hạn chế như tập 
trung vào các đặc điểm quá mẫn của DILI, 
phụ thuộc ý kiến của một số ít chuyên gia, 
ít chính xác trong các trường hợp không 
điển hình hoặc có thời gian tiềm tàng kéo 
dài, và ít có mức độ tương đồng với thang 
CIOMS/RUCAM. Bản điện tử của các công 
cụ đánh giá này hiện có t ...  lượng Tỷ lệ % 
(n=9385) 
1 Cefotaxim 1141 12,2 
2 Ceftriaxon 525 5,6 
3 Ceftazidim 512 5,5 
4 Diclofenac 460 4,9 
5 Ciprofloxacin 410 4,4 
6 Ethambutol 391 4,2 
7 Rifampicin/isoniazid/pyrazinamid 327 3,5 
8 Amoxicilin/acid clavulanic 322 3,4 
9 Cefuroxim 257 2,7 
10 Levofloxacin 247 2,6 
No.1 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 13 
II. BÁO CÁO ADR TỪ CÁC ĐƠN VỊ SẢN 
XUẤT, KINH DOANH DƯỢC PHẨM 
Trong năm 2016, 33 đơn vị sản xuất và 
kinh doanh dược phẩm đã gửi báo cáo ADR 
đơn lẻ, 46 đơn vị sản xuất và kinh doanh 
dược phẩm đã gửi báo cáo tổng hợp định kỳ 
và 2 đơn vị đã gửi thư cung cấp thông tin về 
an toàn thuốc về Trung tâm DI & ADR Quốc 
gia và Trung tâm DI & ADR khu vực TP. Hồ Chí 
Minh. 
Tổng số báo cáo ADR xảy ra tại Việt Nam 
đã được các đơn vị sản xuất, kinh doanh 
dược phẩm ghi nhận là 1568 (trong đó có 58 
báo cáo trùng với báo cáo từ các cơ sở 
khám, chữa bệnh), tăng 116,8%. Các chế 
phẩm đang được lưu hành trên thị trường 
được báo cáo nhiều nhất là dung dịch thẩm 
phân màng bụng (13,9%), imatinib (8,0%), 
bevacizumab (7,5%), losartan (7,5%). 
Số báo cáo ADR xảy ra trong các nghiên 
cứu lâm sàng là 85. Trong đó, các thuốc 
được ghi nhận nhiều nhất: lisinopril/
amlodipin (32 báo cáo), cetuximab (10 báo 
cáo), bedaquilin (09 báo cáo) và capecitabin 
(8 báo cáo). 
III. CÁC TRƯỜNG HỢP KHẨN LIÊN 
QUAN ĐẾN AN TOÀN THUỐC 
Trong năm 2016, Trung tâm DI & ADR 
Quốc gia đã giải quyết 75 trường hợp khẩn 
bao gồm 67 trường hợp báo cáo ADR khẩn 
phản hồi cho đơn vị gửi báo cáo ADR và 08 
trường hợp công văn cung cấp thông tin về 
an toàn thuốc cho cơ quan quản lý của Bộ Y 
tế. Trong các trường hợp báo cáo ADR khẩn, 
có 46 trường hợp tử vong và 24 chuỗi báo 
cáo (thông tin về các chuỗi báo cáo ADR 
được cập nhật thường xuyên tại địa chỉ 
 Song song với 
công tác phản hồi khẩn cho cá nhân, đơn vị 
gửi báo cáo ADR, Trung tâm DI&ADR Quốc 
gia cũng cập nhật các thông tin về an toàn 
thuốc gửi cơ quan quản lý của Bộ Y tế. Tính 
đến hết ngày 15/12/2016, tổng số công văn 
đã gửi là 08 công văn, trong đó, có 2 vấn đề 
đã được Cục Quản lý Dược cung cấp thông 
tin đến các cán bộ y tế bao gồm: cập nhật 
thông tin ngừng lưu hành các chế phẩm chứa 
fusafungin và cung cấp thông tin cập nhật về 
thuốc chứa hoạt chất mycophenolat mofetil 
hoặc acid mycophenolic. 
IV. KẾT LUẬN 
Trong năm 2016, số lượng báo cáo ADR 
được Trung tâm DI & ADR Quốc gia và Trung 
tâm DI & ADR khu vực TP. Hồ Chí Minh tiếp 
nhận tăng 18,5% so với năm 2015, tỷ lệ báo 
cáo vẫn chưa đồng đều giữa các địa phương, 
khu vực và các tuyến bệnh viện. Do đó, công 
tác báo cáo ADR cần tiếp tục được thúc đẩy 
hơn nữa, đặc biệt tại đơn vị, địa phương 
chưa tham gia báo cáo ADR. Dược sĩ đã trở 
thành đối tượng chính tham gia báo cáo ADR 
và cần tiếp tục phát huy hơn nữa vai trò của 
mình trong công tác đảm bảo an toàn thuốc 
nói chung và hoạt động theo dõi, báo cáo 
ADR nói riêng. Bên cạnh việc báo cáo ADR 
của các thuốc được sử dụng nhiều (thuốc 
kháng sinh, thuốc điều trị lao, thuốc giảm 
đau, hạ sốt, chống viêm) và các phản ứng có 
hại thông thường (dị ứng ngoài da, phản ứng 
phản vệ/sốc phản vệ), cán bộ y tế cần tập 
trung báo cáo phản ứng có hại của các thuốc 
mới được sử dụng tại đơn vị, phản ứng có 
hại mới chưa được ghi nhận và các phản ứng 
có hại cần xét nghiệm cận lâm sàng hoặc 
thăm dò chức năng chuyên biệt. 
Trung tâm DI & ADR Quốc gia xin trân 
trọng cảm ơn sự hợp tác của các đơn vị và 
cán bộ y tế đã tham gia báo cáo ADR và 
mong muốn tiếp tục nhận được sự phối hợp 
để triển khai hiệu quả hoạt động giám sát 
ADR. 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
14 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1-2017 
4 thuốc đối quang từ nhóm gadolinium: 
Khuyến cáo tạm ngừng lưu hành 
Trong cuộc họp ngày 06-09/3/2017, Ủy 
ban Đánh giá Nguy cơ Cảnh giác Dược 
(PRAC) thuộc Cơ quan Quản lý Dược phẩm 
châu Âu (EMA) đã khuyến cáo tạm ngừng lưu 
hành (suspension of the marketing 
authorisations) 4 thuốc đối quang từ nhóm 
gadolinium vì có bằng chứng có một lượng 
nhỏ gadolinium lắng đọng trong não sau khi 
sử dụng thuốc. Các chế phẩm đường tiêm mà 
PRAC lo ngại bao gồm acid gadobenic, 
gadodiamid, acid gadopentetic và 
gadoversetamid, được tiêm cho bệnh nhân 
để tăng cường hình ảnh khi chụp cộng hưởng 
từ (MRI). 
PRAC đã tìm thấy bằng chứng thuyết phục 
về việc tích lũy gadolinium trong não bệnh 
nhân từ những nghiên cứu đo lường trực tiếp 
gadolinium trong mô não và những vùng tăng 
cường độ tín hiệu trên hình ảnh chụp MRI 
sau nhiều tháng kể từ lần sử dụng thuốc cuối 
cùng. Các công ty dược liên quan vẫn có 
quyền kiến nghị PRAC xem xét lại các khuyến 
cáo này. 
Dù chưa có triệu chứng hoặc bệnh nào 
được phát hiện là có mối liên hệ với việc tích 
lũy gadolinium trong não, PRAC vẫn tiếp cận 
vấn đề rất thận trọng, và lưu ý rằng dữ liệu 
về ảnh hưởng lâu dài của gadolinium trong 
não vẫn còn hạn chế. Việc tích lũy gadolinium 
trong các mô và cơ quan khác có liên quan 
đến một số tác dụng không mong muốn hiếm 
gặp như ban da (skin plaque) và xơ hóa hệ 
thống nguồn gốc thận (nephrogenic systemic 
fibrosis) - một bệnh lý nghiêm trọng trên 
bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, chưa có 
nghiên cứu cận lâm sàng nào cho thấy 
gadolinium có thể gây hại cho các mô. 
Tuy acid gadopentetic tiêm tĩnh mạch bị 
khuyến cáo tạm dừng lưu hành, nhưng một 
dạng chế phẩm khác của acid gadopentetic 
tiêm trực tiếp vào khớp vẫn được lưu hành vì 
nồng độ gadolinium được thuốc giải phóng 
rất thấp - thấp hơn khoảng 200 lần so với các 
chế phẩm đường tiêm tĩnh mạch. 
TGA: Nguy cơ huyết khối khi sử dụng 
thuốc tránh thai phối hợp đường uống 
Ngày 21/12/2016, Cơ quan Quản lý Điều 
trị Úc (TGA) thông báo đã hoàn thành tổng 
quan về nguy cơ huyết khối ở phụ nữ sử 
dụng thuốc tránh thai phối hợp dùng đường 
uống (CHC) chứa ethinyloestradiol và một 
progesteron. 
 Các khuyến cáo chính được TGA đưa ra 
bao gồm: 
- Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch ở phụ nữ 
nhìn chung hiếm gặp, khoảng 2 ca trong 
10.000 phụ nữ mỗi năm. 
- Dựa trên dữ liệu hiện có, nguy cơ huyết 
khối tĩnh mạch tăng lên tùy thuộc loại 
progesteron có trong thuốc tránh thai. 
- Nguy cơ huyết khối động mạch, như đột 
quỵ hoặc đau tim (heart attack), cũng tăng 
lên khi sử dụng các thuốc tránh thai phối hợp 
nhưng hiếm gặp hơn và không có bằng 
chứng cho thấy sự khác biệt giữa các thuốc 
tránh thai về nguy cơ này. Nguy cơ huyết 
khối động mạch tăng lên theo tuổi, tình trạng 
hút thuốc và béo phì. 
- Tờ Thông tin về sản phẩm và các tài liệu 
thông tin thuốc cho người sử dụng thuốc 
tránh thai phối hợp đường uống nên được 
cập nhật về nguy cơ huyết khối để đảm bảo 
thông tin rõ ràng và nhất quán hơn giữa các 
sản phẩm. 
Gần đây, EMA cũng thực hiện đánh giá về 
vấn đề này và đưa ra các kết luận tương tự. 
Một số nhà sản xuất thuốc tránh thai phối 
hợp đã cập nhật các thông tin này vào thông 
tin sản phẩm dành cho cán bộ y tế và người 
sử dụng thuốc trên sản phẩm của họ. TGA 
đang tiếp tục làm việc với các nhà sản xuất 
khác để cập nhật nguy cơ này. 
Nguy cơ huyết khối có khả năng gia tăng 
ở các phụ nữ có các yếu tố nguy cơ sau: 
- Trên 35 tuổi. 
- Hút thuốc. 
- Chỉ số khối cơ thể trên 30 kg/m2. 
§IÓM TIN C¶NH GI¸C D¦îC 
Dương Khánh Linh, Nguyễn Tùng Sơn, Nguyễn Mai Hoa, 
Nguyễn Thị Tuyến, Nguyễn Phương Thúy 
No.1 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 15 
- Có di truyền hoặc mắc phải khuynh 
hướng mắc bệnh về huyết khối, bao gồm 
kháng protein C hoạt động (APC) (như yếu 
tố V Leiden). 
- Có tiền sử về huyết khối trong gia đình 
hoặc bản thân. 
- Bất động (ví dụ sau phẫu thuật hoặc 
trong chuyến bay đường dài). 
- Có một hoặc vài yếu tố khác làm tăng 
nguy cơ huyết khối. 
Thông tin dành cho cán bộ y tế: 
Nếu bác sĩ đang xem xét kê đơn thuốc tránh thai phối hợp hoặc điều trị cho bệnh nhân 
đang sử dụng thuốc tránh thai phối hợp, cần đảm bảo rằng bác sĩ đã nắm được các thông tin 
được cung cấp trong bản tin này. Đặc biệt là nắm được các chống chỉ định và thận trọng liên 
quan đến nguy cơ rối loạn huyết khối tắc mạch liên quan đến các thuốc tránh thai phối hợp. 
Giáo dục bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến rối loạn huyết khối tắc 
mạch và hướng dẫn bệnh nhân liên hệ trực tiếp với bác sĩ điều trị nếu họ bị tăng nặng, trầm 
trọng hơn hoặc xuất hiện các tình trạng hoặc nguy cơ được liệt kê bên dưới. Cần ngừng sử 
dụng ngay lập tức thuốc tránh thai phối hợp ngay từ lần đầu xuất hiện bất kỳ tình trạng nào 
trong đó trong thời gian sử dụng thuốc. 
Các chống chỉ định liên quan đến các rối 
loạn huyết khối tắc mạch bao gồm: 
1. Sự có mặt hoặc có nguy cơ thuyên tắc 
huyết khối tĩnh mạch (VTE): 
- Đang mắc VTE (đang được dùng thuốc 
chống đông) hoặc có tiền sử huyết khối tĩnh 
mạch sâu hoặc thuyên tắc mạch phổi, hoặc 
rối loạn huyết khối khác. 
- Có di truyền hoặc mắc phải khuynh 
hướng huyết khối tĩnh mạch, như kháng 
protein C hoạt động (bao gồm yếu tố V 
Leiden), thiếu antithrombin III, thiếu protein 
C và thiếu hụt protein S. 
- Đại phẫu thuật với thời gian bất động 
kéo dài. 
- Có nguy cơ cao mắc VTE do sự có mặt 
của nhiều yếu tố nguy cơ. 
2. Sự có mặt hoặc có nguy cơ thuyên tắc 
huyết khối động mạch (ATE): 
- Đang mắc ATE hoặc có tiền sử ATE (ví 
dụ nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) hoặc tình 
trạng báo trước (ví dụ đau thắt ngực hoặc 
cơn thiếu máu thoáng qua; cơn thiếu máu 
thoáng qua). 
- Có di truyền hoặc mắc phải khuynh 
hướng ATE, ví dụ tăng homocystein máu và 
kháng thể kháng phospholipid (kháng thể 
kháng cardiolipin và kháng đông lupus). 
- Tiền sử đau nửa đầu có các triệu chứng 
thần kinh cục bộ. 
- Nguy cơ cao mắc ATE do có nhiều yếu 
tố nguy cơ hoặc có một yếu tố nguy cơ 
nghiêm trọng như: 
+ Đái tháo đường với các triệu chứng 
mạch máu. 
+ Tăng huyết áp nặng. 
+ Rối loạn lipid máu nặng. 
NSAID: Không sử dụng từ tháng thứ 6 
của thai kỳ 
Một số lượng lớn phụ nữ có thai vẫn đang 
phơi nhiễm với các thuốc chống viêm không 
steroid (NSAID) từ tháng thứ 6 của thai kỳ. 
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Pháp (ANSM) 
đã nhắc lại chống chỉ định của các NSAID 
(như ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, ) 
và cả aspirin từ tháng thứ 6 của thai kỳ với 
bất kể thời gian và đường dùng nào của 
thuốc. Các thuốc này có thể gây ra độc tính 
cho thai nhi, ngay cả khi chỉ sử dụng một 
liều duy nhất, với nguy cơ tổn thương thận 
và tim phổi có thể gây tử vong cho thai nhi 
hoặc trẻ sơ sinh. 
NSAID được sử dụng trong nhiều tình 
trạng bệnh lý, đặc biệt trong giảm đau, hạ 
sốt và chống viêm (khớp). Trong đó, có 
nhiều thuốc được cấp phát không cần đơn và 
có thể sử dụng để tự điều trị. 
Các dữ liệu ban đầu của một nghiên cứu 
cho thấy một số lượng lớn phụ nữ có thai 
vẫn được kê đơn với NSAID từ khi bắt đầu 
tháng thứ 6 thai kỳ, mặc dù việc sử dụng 
này là một chống chỉ định đã được quy định 
rõ trong thông tin của thuốc khi lưu hành. 
Do vậy, ANSM đã nhắc lại đối với phụ nữ 
có thai, người thân và các cán bộ y tế rằng 
các NSAID bị chống chỉ định từ đầu tháng 
thứ 6 của thai kỳ (khoảng tuần thứ 24 sau 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
16 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 1-2017 
khi hết kinh nguyệt). Chống chỉ định này áp 
dụng với mọi loại NSAID, bao gồm cả aspirin 
(acid acetylsalicylic), bán theo đơn hoặc bán 
không cần đơn (OTC), với bất kể khoảng thời 
gian và đường dùng nào của thuốc (đường 
uống, đường tiêm hay ngoài da). Đặc biệt, 
chống chỉ định sử dụng các thuốc chứa 
celecoxib và etoricoxib trong toàn bộ thai kỳ. 
Chống chỉ định này dựa trên các nguy cơ 
nghiêm trọng của NSAID đối với sức khỏe 
thai nhi và trẻ sơ sinh. Việc phơi nhiễm với 
thuốc từ tháng thứ 6 của thai kỳ gây nguy cơ 
tổn thương thận và tim phổi có thể không hồi 
phục, thậm chí gây tử vong cho thai nhi và/
hoặc trẻ sơ sinh. 
Cần có hướng dẫn cụ thể về các liệu pháp 
thay thế dùng thuốc và không dùng thuốc 
trong từng giai đoạn của thai kỳ. 
Cần luôn luôn cảnh giác ngăn ngừa sử 
dụng NSAID ở phụ nữ có thai trong giai đoạn 
nhạy cảm trên (bất kể là kê đơn hay tự điều 
trị). ANSM cũng lưu ý cần đánh giá lại tất cả 
các điều trị bằng thuốc nói chung ở phụ nữ 
có thai. Đặc biệt, cho đến tháng thứ 5 của 
thai kỳ, NSAID chỉ được sử dụng khi thật sự 
cần thiết, với liều thấp nhất có hiệu quả và 
trong khoảng thời gian ngắn nhất. 
ANSM: Cập nhật danh mục các thuốc 
trên hệ thần kinh trung ương có thể ảnh 
hưởng đến khả năng vận hành máy móc 
 Tại Pháp, danh mục các thuốc tác dụng 
trên thần kinh trung ương liên quan được bổ 
sung thêm nhãn cảnh báo đã được cập nhật 
theo văn bản ngày 13/3/2017 và được công 
bố chính thức ngày 18/3/2017. 
 Việc sử dụng một số thuốc nhất định có 
thể thay đổi khả năng lái xe. Tại Pháp, 3,4% 
các tai nạn gây tử vong trên đường là do sử 
dụng thuốc và một nửa số trường hợp trong 
số đó, nguyên nhân được xác định là do điều 
trị bằng benzodiazepin (an thần gây ngủ), 
được sử dụng trên 11 triệu người tại quốc gia 
này. Do đó, các nhãn cảnh báo phản ánh 
mức độ nguy cơ khác nhau của các thuốc đã 
được áp dụng trên bao bì sản phẩm từ năm 
2008 để thông tin đến bệnh nhân và cán bộ 
y tế. 
 Với mỗi hoạt chất có liên quan, các ký 
hiệu theo từng mức độ được xác định rõ tùy 
theo mức độ nguy cơ và thận trọng: 
 Mức độ 1: Thận trọng: Không lái xe khi 
chưa đọc kỹ hướng dẫn sử dụng. 
 Mức độ 2: Hết sức thận trọng: Không lái 
xe khi chưa có ý kiến của cán bộ y tế. 
 Mức độ 3: Nguy hiểm, không lái xe: Cần 
có ý kiến của bác sĩ khi muốn vận hành máy 
móc. 
Việc cập nhật danh mục các thuốc này 
bao gồm việc bổ sung 30 hoạt chất mới và 
đánh giá lại 72 hoạt chất cũ. Đối với khoảng 
15 hoạt chất cũ, chủ yếu là các 
benzodiazepin, ký hiệu ứng với mức 3, tức là 
không được dùng khi lái xe. Đánh giá của 
ANSM với các nhóm thuốc khác về nguy cơ 
trên điều khiển phương tiện được tiếp tục và 
2 cập nhật mới được tiến hành từ nay đến 
cuối năm 2017. 
Trong bối cảnh này, một thoả thuận đã 
được ký kết vào ngày 22/3/2017 nhằm tăng 
cường cảnh báo cho cộng đồng về các thuốc 
có tác dụng trên lái xe. Thoả thuận này đi 
kèm với một hoạt động cảnh báo chưa từng 
có cho các nhà thuốc ở Pháp và một bộ quy 
tắc truyền thông sẽ được áp dụng giúp các 
dược sĩ cảnh báo cho cộng đồng. 
Bản dịch danh mục thuốc theo khuyến 
cáo của ANSM nêu trên đã được đăng trên 
trang web  
Valproat natri và dẫn chất: Yêu cầu tăng 
cường thông tin về nguy cơ 
Từ ngày 01/3/2017, ANSM yêu cầu bổ 
sung thêm nhãn dán cảnh báo nguy cơ khi 
sử dụng các thuốc chứa valproat và dẫn chất 
trong thai kỳ trên bao bì các chế phẩm này. 
Nội dung cảnh báo: 
ANSM cũng nhắc lại khuyến cáo cấp thẻ 
bệnh nhân (ngày 13/2/2017) và các biện 
pháp giảm thiểu nguy cơ khác cho người điều 
trị bằng các thuốc này. Thông tin được 
chuyển tới các cán bộ y tế có liên quan cũng 
như bệnh nhân, đặc biệt là phụ nữ để tăng 
cường giám sát sử dụng thuốc. 
VALPROAT* + THAI NGHÉN 
= NGUY HIỂM 
Không sử dụng thuốc cho các bé gái, nữ 
giới ở tuổi thiếu niên, trong độ tuổi sinh 
sản hoặc phụ nữ có thai, trừ trường hợp 
thất bại với các biện pháp điều trị khác 
* Tên chế phẩm chứa valproat hoặc dẫn chất