Bản tin Cảnh giác dược - Số 4/2017

Môc lôc 
Chịu trách nhiệm xuất bản: GS. TS. Nguyễn Thanh Bình 
Chịu trách nhiệm nội dung: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh 
Ban biên tập và trị sự: ThS. Võ Thị Thu Thủy 
ThS. Đặng Bích Việt 
DS. Lương Anh Tùng 
Cơ quan xuất bản: Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc 
- Trường Đại học Dược Hà Nội. 
Địa chỉ: số 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội 
Điện thoại: (024) 3933 5618 - Fax: (024) 3933 5642 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
§éC TÝNH TR£N TIM CñA C¸C THUèC 
HãA TRÞ LIÖU §IÒU TRÞ UNG TH¦ 
1 
HIÖU QU¶ Vµ AN TOµN CñA PHèI HîP 
AMOXICILIN Vµ SULBACTAM 
5 
TæNG KÕT C¤NG T¸C B¸O C¸O ADR N¡M 
2017 
8 
§IÓM TIN C¶NH GI¸C D¦îC 13 
Bản tin được đăng tải trên trang tin trực tuyến  
No.4 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 1 
§éC TÝNH TR£N TIM CñA C¸C THUèC HãA TRÞ LIÖU 
§IÒU TRÞ UNG TH¦ 
Nguồn: US Pharm. 2017;42(9):HS24-HS33. 
Người dịch: Lê Thị Quỳnh Giang, Lương Anh Tùng 
Tóm tắt: Độc tính trên tim là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của nhiều hóa 
chất điều trị ung thư, có thể hồi phục hoặc không hồi phục, có tính chất cấp tính hoặc mạn 
tính, hoặc khởi phát muộn. Kiến thức về các dạng độc tính trên tim, cách quản lý và hiệu 
chỉnh liều các thuốc hóa trị liệu nhóm anthracyclin, fluorouracil, taxan, kháng thể đơn dòng và 
thuốc ức chế tyrosine kinase rất cần thiết để phát hiện sớm độc tính trên tim. Dược sĩ cần 
nhận thức được các tác dụng không mong muốn này để đưa ra các khuyến cáo phù hợp về 
hiệu chỉnh liều và theo dõi các tác dụng không mong muốn xuất hiện muộn của thuốc. 
Độc tính trên tim, hoặc tổn thương cơ 
tim do thuốc bao gồm suy tim, tổn thương 
cấu trúc tim và tăng huyết áp - là tác dụng 
không mong muốn đã biết của nhiều hóa 
chất điều trị ung thư. Độc tính trên tim được 
định nghĩa là sự xuất hiện của các triệu 
chứng suy tim kết hợp với giảm phân suất 
tống máu từ ≥5% đến <55%; hoặc giảm 
phân suất tống máu từ ≥10% đến <55% 
không kèm theo các triệu chứng suy tim. 
Độc tính trên tim ảnh hưởng đến chất lượng 
cuộc sống và thời gian sống thêm của bệnh 
nhân; đồng thời số lượng bệnh nhân được 
điều trị bằng các thuốc sinh học và hóa trị 
liệu có xu hướng tăng, nên bác sĩ và dược sĩ 
cần chú ý phát hiện sớm độc tính trên tim 
do thuốc. Độc tính trên tim được chia làm 4 
nhóm: 1) Gây độc tế bào trực tiếp của hóa 
trị liệu và rối loạn chức năng tim liên quan 
(bao gồm dẫn chất ankyl hóa, anthracyclin, 
interferon alpha, kháng thể đơn dòng, các 
thuốc ức chế tyrosine kinase [TKI]; 2) Gây 
thiếu máu cục bộ cơ tim (các kháng sinh 
điều trị khối u, fluorouracil [5-FU], các chất 
ức chế topoisomerase); 3) Gây loạn nhịp tim 
(anthracyclin, các thuốc khác; do thiếu máu 
cục bộ cơ tim) và 4) Viêm màng ngoài tim 
(bleomycin, cyclophosphamid, cytarabin). 
Bài viết này chỉ trình bày về các thuốc hóa 
trị liệu chính có khả năng gây độc tính trên 
tim. 
Phân loại tổn thương 
Các dạng khác nhau của độc tính trên 
tim bao gồm dạng có hồi phục, không hồi 
phục, cấp tính, mạn tính và khởi phát muộn. 
Tổn thương không hồi phục được phân loại 
vào typ 1 và tổn thương có hồi phục được 
phân loại vào typ 2. Typ 1 (tổn thương trực 
tiếp) thường do liều tích lũy; tổn thương typ 
2 không liên quan đến liều tích lũy. Các 
thuốc hóa trị liệu có thể gây tổn thương 
không hồi phục bao gồm các anthracyclin 
(daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, 
idarubicin); các chất alkyl hóa (busulfan, 
carboplatin, carmustin, clormethin, cisplatin, 
cyclophosphamid, mitomycin); các taxan 
(docetaxel, cabazitaxel, paclitaxel); các chất 
ức chế topoisomerase (etoposid, tretinoin, 
alkaloid dừa cạn); và các thuốc kháng 
chuyển hóa (cladribin, cytarabin, 5-FU). 
Các thuốc hóa trị liệu liên quan nhiều 
nhất đến tổn thương typ 1 là nhóm 
anthracyclin. Các thuốc trong nhóm này, đặc 
biệt là doxorubicin, được sử dụng để điều trị 
ung thư vú, ung thư phụ khoa, ung thư mô 
liên kết (sarcoma) và u lympho. Cơ chế gây 
độc tính trên tim của doxorubicin là gây hoại 
tử và chết theo chương trình của các tế bào 
cơ tim sau xơ hóa cơ tim. Độc tính trên tim 
do doxorubicin liên quan đến hình thành các 
gốc tự do phụ thuộc sắt và peroxy hóa lipid 
trên màng ty lạp thể cơ tim, dẫn đến ức chế 
ADN, ARN và các protein; hậu quả làm thay 
đổi hoạt tính của adenylyl cyclase và phá vỡ 
cân bằng calci nội môi. Các anthracyclin làm 
tăng nguy cơ độc tính trên tim do liều tích 
lũy. 
Các kháng thể đơn dòng, nguyên nhân 
chính gây tổn thương typ 2, được sử dụng 
rộng rãi trong điều trị nhiều loại ung thư. 
Các thuốc gây độc tính trên tim có hồi phục 
trong nhóm này bao gồm trastuzumab, 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
2 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 4 -2017 
bevacizumab, lapatinib và sunitinib. Các 
thuốc này cũng có thể gây tăng huyết áp. 
Giảm yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu 
(VEGF) dẫn đến giảm nitric oxid ở thành tiểu 
động mạch. Trong ung thư vú, thụ thể yếu 
tố tăng trưởng thượng bì (HER2) dương tính 
liên quan đến tiến triển của bệnh và có tiên 
lượng xấu hơn. Trastuzumab, một kháng thể 
đơn dòng từ người, làm giảm 50% tỷ lệ tái 
phát và tăng 33% tỷ lệ sống sót cho người 
bệnh. Cơ chế gây độc trên tim của 
trastuzumab còn chưa sáng tỏ hoàn toàn; 
tuy nhiên việc ức chế thụ thể HER2 có thể là 
nguyên nhân gây độc tính. Thụ thể HER2 
trên các tế bào cơ tim có vai trò quan trọng 
giúp bảo vệ tim khỏi tác động của các độc 
tố và phát triển tim trong giai đoạn phôi. Ức 
chế gen HER2 dẫn đến hậu quả bệnh cơ tim 
giãn. Điều này giúp phân biệt độc tính trên 
tim typ 1 và typ 2; theo đó typ 1 liên quan 
hơn đến rối loạn chức năng tim và suy tim 
lâm sàng, trong khi typ 2 có hậu quả giảm 
co bóp cơ tim và giảm chết tế bào cơ tim, có 
khả năng hồi phục cao hơn. 
Trong nhiều năm, chưa đưa ra được định 
nghĩa thống nhất về độc tính trên tim. Năm 
2013, Suter và Ewer đã đề xuất tiêu chuẩn 
xác định thuốc gây ra các loại tổn thương 
khác nhau, theo đó độc tính trên tim được 
định nghĩa là sự suy giảm liên tục phân suất 
tống máu thất trái (LVEF). Hội Siêu âm tim 
Hoa Kỳ (Amer i can Soc ie ty o f 
Echocardiography) định nghĩa độc tính trên 
tim khi LVEF giảm từ >10% đến <53%. Ủy 
ban Đánh giá Tim Hoa Kỳ (Cardiac Review 
and Evaluation Committee) đề xuất định 
nghĩa rối loạn chức năng thất trái: “Giảm 
LVEF toàn thể hoặc nặng hơn tại vách ngăn; 
các triệu chứng của suy tim sung huyết; dấu 
hiệu liên quan đến suy tim sung huyết bao 
gồm nhưng không giới hạn trong các dấu 
hiệu sau: nhịp ngựa phi tiếng thứ 3 (S3 
gallop) và/hoặc nhịp tim nhanh; giảm LVEF 
từ ít nhất 5% đến dưới 55% kèm theo các 
dấu hiệu hoặc triệu chứng của suy tim sung 
huyết, hoặc giảm LVEF từ ít nhất 10% đến 
dưới 55% và không có các dấu hiệu hoặc 
triệu chứng kèm theo. 
Quản lý độc tính trên tim 
Anthracyclin: Quản lý độc tính trên tim 
chủ yếu tập trung vào điều trị độc tính của 
anthracyclin. Tuy nhiên, có một số cách tiếp 
cận khác làm giảm nguy cơ chết tế bào cơ 
tim. Các nghiên cứu gần đây đánh giá việc 
sử dụng thuốc ức chế men chuyển và thuốc 
chẹn beta với mục đích dự phòng cho các 
bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu. Các thuốc 
chẹn beta có đặc tính chống oxy hóa như 
carvedilol đã được chứng minh giảm nguy 
cơ độc tính trên tim. Dự phòng bằng thuốc 
ức chế men chuyển không đem lại hiệu quả 
trong ngăn ngừa giảm phân suất tống máu. 
Các thuốc hóa trị liệu kinh điển thường 
được coi là lựa chọn điều trị chuẩn cho 
nhiều bệnh lý ác tính dựa trên thói quen và 
dữ liệu tin cậy được thu thập trong nhiều 
năm hỗ trợ việc sử dụng các thuốc này. Tuy 
nhiên, một số thuốc trong nhóm có thể gây 
độc tính trên tim vì tác dụng gây độc không 
đặc hiệu trên các tế bào cơ tim. Trong đó, 
các anthracyclin, 5-FU và capecitabin có tần 
suất gặp độc tính cao nhất. Tần suất xuất 
hiện độc tính, cơ chế gây độc tính, cách 
quản lý và các tác dụng tiềm tàng thay đổi 
giữa các thuốc. Mỗi nhóm thuốc ức chế tăng 
trưởng khối u thông qua cơ chế gây độc tế 
bào; tuy nhiên, cần lưu ý cơ chế này không 
phải cơ chế gây độc tính trên tim. 
Tỷ lệ gây độc tính trên tim của các 
anthracyclin dao động từ 0,9% đến 26%. Tỷ 
lệ này phụ thuộc vào liều tích lũy và các yếu 
tố nguy cơ khác như tuổi của bệnh nhân. 
Các anthracyclin điển hình gây độc tính trên 
tim thông qua cơ chế oxy hóa, làm tăng các 
gốc tự do độc, dẫn đến xơ hóa và peroxy 
hóa lipid trên màng tim. Các tác dụng này 
có thể dẫn đến độc tính trên tim cấp tính, 
mạn tính hoặc khởi phát muộn. Triệu chứng 
cấp tính bao gồm loạn nhịp tim và tăng 
nồng độ troponin và BNP (brain natriuretic 
peptide). Các tác dụng này sẽ hồi phục 
1 tuần sau khi ngừng thuốc và có thể tiếp 
tục sử dụng lại thuốc sau đó. Độc tính khởi 
phát muộn (thường xuất hiện sau vài tháng 
đến vài năm), gây giảm mạnh phân suất 
tống máu dẫn đến mất bù, tổn thương van 
hoặc loạn nhịp nghiêm trọng hơn. 
Trong các thuốc hóa trị liệu kinh điển, 
anthracyclin là nhóm thuốc có nhiều dữ liệu 
nhất về quản lý và nguy cơ độc tính trên 
tim. Vì vậy, một số thuốc đã được khuyến 
cáo sử dụng để làm giảm tần suất xuất hiện 
và mức độ nghiêm trọng của độc tính trên 
tim ở bệnh nhân dùng anthracyclin. 
Dexrazoxan được Hội Ung thư Lâm sàng 
Hoa Kỳ (American Society of Clinical 
No.4 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 3 
Oncology) khuyến cáo sử dụng để làm giảm 
độc tính trên tim ở những bệnh nhân ung thư 
vú di căn dùng liều doxorubicin >300 mg/m2. 
Tuy nhiên, thuốc này không được sử dụng 
phổ biến trong thực hành. Hướng dẫn điều 
trị suy tim năm 2013 của Trường môn Tim 
Hoa Kỳ (American College of Cardiology) và 
Hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association) 
phân loại bệnh nhân có nguy cơ độc tính trên 
tim vào nhóm A, nhóm bệnh nhân có nguy 
cơ suy tim tiến triển được khuyến cáo sử 
dụng thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn 
thụ thể angiotensin hoặc chẹn beta như 
carvedilol. Các nghiên cứu cho thấy việc sử 
dụng các thuốc này làm giảm tần suất gặp 
độc tính ở quần thể bệnh nhân này. Để cải 
thiện tính an toàn trên tim, có thể cân nhắc 
dùng dạng bào chế liposom của anthracyclin 
(doxorubicin hoặc daunorubicin) để giảm 
nguy cơ rối loạn chức năng tim. 
5-FU: Tỷ lệ gặp độc tính trên tim của 
5-FU khoảng 20%. Thuốc gây độc tính trên 
tim thông qua đa cơ chế và liên quan đến 
cách dùng thuốc. Nếu được sử dụng với liều 
bolus, nguy cơ độc tính thấp hơn so với 
truyền tĩnh mạch liên tục. Bệnh nhân thường 
có biểu hiện cấp tính hoặc nặng từ đau ngực 
và suy tim cấp đến nhồi máu cơ tim. Cần tư 
vấn cho bệnh nhân về các triệu chứng đau 
ngực, đổ mồ hôi và buồn nôn có thể xuất 
hiện trong khi truyền thuốc; tuy nhiên, các 
biểu hiện này có thể hồi phục sau khi ngừng 
thuốc. Nếu các tác dụng phụ này tiếp tục 
xuất hiện trong lần truyền thuốc tiếp theo, 
phản ánh sự gia tăng nguy cơ gặp tác dụng 
không mong muốn trên tim, đặc biệt trong 
trường hợp có tiền sử bệnh mạch vành. 
Trong một số ít trường hợp, có thể dùng 
chẹn beta, chẹn kênh calci hoặc nitrat để làm 
giảm nguy cơ tác dụng không mong muốn 
trên tim. 
Taxan: Paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel 
là nguyên nhân gây độc tính trên tim ở 2,3% 
đến 8% số bệnh nhân được điều trị với phác 
đồ chứa taxan. Độc tính trên tim tăng lên 
đáng kể khi dùng taxan phối hợp với 
anthracyclin; có thể do taxan làm tăng nồng 
độ trong huyết tương của doxorubicin. Bệnh 
nhân thường có biểu hiện chậm nhịp xoang 
không kèm theo triệu chứng. Hiện chưa có 
nhiều bằng chứng liên quan đến độc tính 
trên tim của taxan nên việc theo dõi thường 
quy chưa được khuyến cáo. Thông thường, 
nguy cơ độc tính của thuốc tăng cao nhất khi 
sử dụng phối hợp hoặc sử dụng tiếp nối phác 
đồ có anthracyclin. Ví dụ, khi paclitaxel và 
doxorubicin được dùng cách nhau từ 15 đến 
30 phút, nguy cơ suy tim sung huyết là 20%; 
nhưng nguy cơ này sẽ giảm xuống nếu thời 
gian dùng thuốc cách nhau tăng lên 4 đến 6 
giờ. Độc tính trên tim được ghi nhận ở 7% 
đến 28% số bệnh nhân dùng phác đồ chứa 
cyclophosphamid. Cơ chế gây độc tính trên 
tim của cyclophosphamid còn chưa rõ ràng 
nhưng được cho rằng có liên quan đến rối 
loạn chức năng nội mạc và co thắt mạch 
vành, dẫn đến rối loạn chức năng thất trái, 
tiến triển thành viêm màng ngoài tim hoặc 
viêm cơ tim xuất huyết. 
Kháng thể đơn dòng: Trastuzumab và 
pertuzumab là các kháng thể đơn dòng tái tổ 
hợp từ người điều trị hướng tới đích tác dụng 
là các thụ thể HER2. Các thuốc này được sử 
dụng trong điều trị ung thư vú, ung thư tụy 
và các ung thư khác dương tính với HER2. 
Khi kết hợp với các hóa trị liệu khác, thuốc 
này làm tăng đáng kể thời gian sống thêm 
toàn bộ và tỷ lệ đáp ứng khối u. Tần suất suy 
tim do trastuzumab dao động từ 3% đến 7% 
khi sử dụng đơn độc và lên đến 27% khi sử 
dụng phối hợp với các thuốc hóa trị liệu 
khác. Tỷ lệ độc tính trên tim cao nhất khi 
trastuzumab được dùng phối hợp với 
anthracyclin. Các nghiên cứu cho thấy độc 
tính trên tim của trastuzumab không phụ 
thuộc vào liều tích lũy hoặc thời gian điều trị. 
Pertuzumab cũng gây bệnh cơ tim nhưng tỷ 
lệ xuất hiện thấp. Cần tạm ngừng thuốc này 
ít nhất 3 tuần nếu LVEF giảm <45% kèm 
theo mức giảm tuyệt đối ≥10% so với giá trị 
ban đầu. Có thể tiếp tục sử dụng pertuzumab 
nếu giá trị LVEF hồi phục ≥45%. Trong vòng 
3 tuần, nếu không có cải thiện về chức năng 
tim thì cần ngừng thuốc vĩnh viễn. 
Độc tính trên tim do trastuzumab liên 
quan đến ức chế protein HER2 và tín hiệu 
ErbB2 trong tế bào cơ tim, là các yếu tố cần 
cho sự tăng trưởng và sửa chữa của cơ tim. 
Việc ức chế các yếu tố này dẫn đến thiếu hụt 
ATP và ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và 
sửa chữa của cơ tim. Độc tính trên tim liên 
quan đến trastuzumab có thể hồi phục khi 
ngừng thuốc hoặc xử trí phù hợp. 
Việc xử trí rối loạn chức năng thất trái do 
trastuzumab hiện chưa được thống nhất. Nên 
đánh giá LVEF trước khi bắt đầu sử dụng 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
4 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 4 -2017 
thuốc và theo dõi định kỳ thông số này trong 
quá trình điều trị. Cần tạm ngừng 
trastuzumab ít nhất 4 tuần trong trường hợp 
tỷ lệ giảm tuyệt đối của LVEF ≥16% so với 
trước điều trị; hoặc khi LVEF thấp hơn giới 
hạn bình thường kèm theo LVEF giảm ≥10% 
so với trước điều trị. Có thể tiếp tục sử dụng 
thuốc nếu LVEF trở về giới hạn bình thường 
và độ giảm tuyệt đối ≤15% so với giá trị ban 
đầu trong vòng 4 đến 8 tuần. Nếu LVEF giảm 
kéo dài (>8 tuần) hoặc có trên 3 lần ngừng 
thuốc do độc tính, nên ngừng thuốc vĩnh 
viễn. Theo một lưu đồ điều trị, nếu giá trị 
LVEF <40%, nên ngừng sử dụng 
trastuzumab và đánh giá lại sau 3 tuần. Nếu 
kết quả đánh giá lại LVEF <40%, nên ngừng 
sử dụng thuốc và điều trị rối loạn chức năng 
thất trái bằng ức chế men chuyển và chẹn 
beta. 
Bevacizumab là kháng thể đơn dòng tái tổ 
hợp từ người ức chế thụ thể VEGF, được sử 
dụng để điều trị nhiều loại ung thư bao gồm 
ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư 
phổi và ung thư não. Bevacizumab có thể gây 
suy tim, huyết khối động mạch và tĩnh mạch 
và tăng huyết áp nặng. Biến cố trên tim 
thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm 
sàng là tăng huyết áp với tỷ lệ da ... hối hợp rifampicin/isoniazid/pyrazinamid 235 2,8 
8 Levofloxacin 227 2,7 
9 Cefuroxim 218 2,6 
10 Haloperidol 206 2,5 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
12 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 4 -2017 
Hướng dẫn sử dụng của các thuốc chứa 
testosteron. 
- Cho ý kiến về việc lưu hành và chỉ định 
của thuốc chứa rabeprazol tiêm truyền tĩnh 
mạch. 
- Cập nhật khuyến nghị của PRAC về việc 
tạm dừng cấp số đăng ký một số chế phẩm 
gadolinium. 
- Cập nhật khuyến cáo về thuốc tiêm 
methylprednisolon dạng tiêm. 
V. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 
Trong năm 2017, số lượng báo cáo ADR 
được Trung tâm DI & ADR Quốc gia và 
Trung tâm DI & ADR khu vực TP. Hồ Chí 
Minh tiếp nhận tăng 8,2% so với cùng kỳ 
năm 2016, tỷ lệ báo cáo vẫn chưa đồng đều 
giữa các địa phương, khu vực và các tuyến 
bệnh viện. Do đó, công tác báo cáo ADR cần 
tiếp tục được thúc đẩy hơn nữa, đặc biệt tại 
đơn vị, địa phương chưa tham gia báo cáo 
ADR. Bên cạnh các ADR rối loạn toàn thân 
và biểu hiện trên da, các ADR liên quan đến 
thuốc kháng sinh, thuốc chống lao, thuốc 
giảm đau chống viêm không steroid 
(NSAID), cán bộ y tế cũng cần chú ý theo 
dõi, phát hiện và báo cáo các biến cố bất lợi 
của các nhóm thuốc khác (đặc biệt các 
nhóm thuốc có nguy cơ cao gây ADR, thuốc 
có phạm vi điều trị hẹp), các ADR trên các 
hệ cơ quan khác, các biến cố bất lợi cần 
giám sát thông qua các thăm dò chức năng 
chuyên sâu hay xét nghiệm cận lâm sàng. 
Bên cạnh đó, để phục vụ công tác kiểm 
tra, đánh giá chất lượng bệnh viện, từ năm 
2018, Trung tâm DI & ADR Quốc gia sẽ tổng 
kết công tác báo cáo ADR từ tháng 11 năm 
trước đến hết tháng 10 của năm kế tiếp. 
Trong quá trình xử lý báo cáo ADR, Trung 
tâm nhận thấy có một số báo cáo ADR gửi 
từ các đơn vị và thư cảm ơn, phản hồi từ 
Trung tâm bị thất lạc qua đường bưu điện. 
Để đảm bảo việc trao đổi thông tin được 
đầy đủ, kịp thời, Trung tâm xin đề nghị các 
đơn vị tăng cường triển khai báo cáo bằng 
các hình thức khác (báo cáo trực tuyến, gửi 
thư điện tử hoặc fax) bên cạnh hình thức 
gửi báo cáo qua đường bưu điện về trung 
tâm. Cũng từ năm 2018, Trung tâm dự kiến 
sẽ gửi thư cảm ơn, phản hồi và các thông 
tin khác về ADR cho các đơn vị qua đường 
thư điện tử. Trong trường hợp có nhu cầu, 
đề nghị các đơn vị gửi công văn đề xuất 01 
cán bộ đầu mối và 01 lãnh đạo khoa/phòng 
phụ trách công tác Cảnh giác Dược để nhận 
các thông tin nêu trên (công văn cần ghi rõ 
họ tên, chức vụ, đơn vị, số điện thoại và địa 
chỉ email của các cá nhân được đề xuất). 
Trung tâm DI & ADR Quốc gia xin trân 
trọng cảm ơn sự hợp tác của các đơn vị và 
cán bộ y tế đã tham gia báo cáo ADR và 
mong muốn tiếp tục nhận được sự phối hợp 
để triển khai hiệu quả hoạt động giám sát 
ADR. 
No.4 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 13 
§IÓM TIN C¶NH GI¸C D¦îC 
Lê Ngọc Quỳnh, Nguyễn Thị Tuyến, Nguyễn Mai Hoa, 
Lương Anh Tùng 
Gabapentin (Neurontin): Nguy cơ 
ức chế hô hấp nặng 
Nguy cơ ức chế hô hấp 
Theo bản tin Drug Safety Update 
tháng 10/2017 của Cơ quan Quản lý 
Dược phẩm và Sản phẩm y tế Anh 
(MHRA), một cuộc rà soát về gabapentin 
tại châu Âu đã được tiến hành sau khi có 
các báo cáo về ức chế hô hấp trên bệnh 
nhân sử dụng thuốc này không đồng 
thời với các opioid. Trước đây, ức chế hô 
hấp đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng 
gabapentin phối hợp với các opioid. 
Sau khi rà soát y văn và các báo cáo 
tự nguyện trên toàn thế giới, cuộc rà 
soát trên đã đưa ra khuyến cáo nên bổ 
sung cảnh báo về ức chế hô hấp nặng 
vào thông tin sản phẩm của gabapentin 
(tần suất hiếm gặp, xảy ra với tỷ lệ 
<1/1.000 bệnh nhân). 
Khuyến cáo để giảm thiểu nguy 
cơ: 
Có thể cần hiệu chỉnh liều ở những 
bệnh nhân có tăng nguy cơ gặp ức chế 
hô hấp nặng này, bao gồm: 
- Suy giảm chức năng hô hấp hoặc 
mắc bệnh lý hô hấp; 
- Có bệnh thần kinh; 
- Suy thận; 
- Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế 
thần kinh trung ương; 
- Bệnh nhân cao tuổi. 
Nhắc lại nguy cơ khi sử dụng 
đồng thời với opioid 
Bác sĩ cần thận trọng khi kê đơn 
gabapentin cho bệnh nhân sử dụng đồng 
thời với opioid. Cần theo dõi cẩn thận 
các dấu hiệu ức chế thần kinh trung 
ương, bao gồm ngủ gà, an thần, ức chế 
hô hấp. Liều gabapentin hoặc opioid có 
thể được cân nhắc giảm đi phù hợp. 
Quinin: Nhắc lại tác dụng kéo dài 
khoảng QT phụ thuộc liều và cập 
nhật về tương tác thuốc 
Theo bản tin Drug Safety Update 
tháng 11/2017 của MHRA, quinin có tác 
dụng kéo dài khoảng QT phụ thuộc liều 
dùng và nên sử dụng thận trọng ở bệnh 
nhân có các yếu tố nguy cơ kéo dài 
khoảng QT hoặc block nhĩ thất. 
Các tác dụng trên tim 
Quinin đã được biết có tác dụng kéo 
dài khoảng QT. Cuộc rà soát thường kỳ 
của châu Âu năm 2017 đã khuyến cáo 
rằng thông tin sản phẩm của thuốc chứa 
quinin nên được bổ sung cảnh báo về 
tác dụng kéo dài khoảng QT phụ thuộc 
liều. 
Bác sĩ cần thận trọng khi kê đơn các 
thuốc chứa quinin cho bệnh nhân sẵn có 
các tình trạng có khả năng dẫn đến kéo 
Khuyến cáo dành cho cán bộ y 
tế: 
- Nắm được nguy cơ ức chế thần 
kinh trung ương, trong đó có ức chế hô 
hấp nặng khi sử dụng gabapentin. 
- Cân nhắc hiệu chỉnh liều trên bệnh 
nhân có nguy cơ cao ức chế hô hấp, bao 
gồm người cao tuổi, bệnh nhân suy 
giảm chức năng hô hấp, bệnh nhân mắc 
bệnh lý thần kinh, hô hấp hoặc suy thận 
và bệnh nhân sử dụng đồng thời với các 
thuốc ức chế thần kinh trung ương 
khác. 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
14 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 4 -2017 
dài khoảng QT, như sẵn mắc bệnh lý tim 
hoặc rối loạn điện giải, hoặc bệnh nhân 
đang dùng các thuốc khác có khả năng 
kéo dài khoảng QT. Bệnh nhân block nhĩ 
thất cũng cần thận trọng khi sử dụng 
thuốc này do quinin có thể làm trầm 
trọng thêm tình trạng giảm dẫn truyền 
xung động tim. 
Tương tác qua CYP3A4 với các 
thuốc khác 
Quinin được chuyển hóa bởi 
cytochrom P450 tại gan, chủ yếu bởi 
CYP3A4. Cuộc rà soát năm 2017 đã xác 
định được một nghiên cứu dược động 
học cho thấy nồng độ của phenobarbital 
hoặc carbamazepin trong huyết thanh có 
thể tăng lên khi dùng đồng thời các 
thuốc này với quinin. Mặc dù dữ liệu 
trong nghiên cứu này còn hạn chế, kết 
quả trên cho thấy bệnh nhân sử dụng 
đồng thời quinin và các thuốc chống 
động kinh trên cần được theo dõi để 
phát hiện độc tính có thể xảy ra. 
Do CYP3A4 liên quan đến chuyển hóa 
của nhiều thuốc, bác sĩ cần tham khảo 
danh sách tương tác thuốc trong tóm tắt 
đặc tính sản phẩm trước khi kê đơn 
quinin cho bệnh nhân. 
Levonorgestrel sử dụng trong 
tránh thai khẩn cấp: Cập nhật thông 
tin dược lý 
Ngày 13/11/2017, Cục Quản lý Dược 
đã có công văn số 18584/QLD-ĐK yêu 
cầu cập nhật thông tin dược lý đối với 
thuốc chứa levonorgestrel sử dụng trong 
tránh thai khẩn cấp. Theo đó: 
Chuyển hóa của levonorgestrel tăng 
lên khi sử dụng đồng thời levonorgestrel 
với các thuốc gây cảm ứng enzym gan, 
chủ yếu là thuốc gây cảm ứng enzym 
CYP3A4. Phối hợp efavirenz và 
levonorgestrel làm giảm nồng độ 
levonorgestrel trong huyết tương khoảng 
50%. 
Các thuốc khác nghi ngờ có khả năng 
làm giảm nồng độ levonorgestrel tương 
tự trong huyết tương gồm các dẫn chất 
barbiturat (bao gồm cả primidon), 
phenytoin, carbamazepin, các thuốc có 
nguồn gốc dược liệu chứa Hypericum 
perforatum (St. John’s Wort), rifampicin, 
ritonavir, rifabutin và griseofulvin. 
Phụ nữ khi đã dùng thuốc cảm ứng 
enzym trong vòng 4 tuần trước đó, cần 
sử dụng biện pháp tránh thai khẩn cấp là 
biện pháp tránh thai không chứa hormon 
(ví dụ đặt vòng tránh thai trong tử 
cung). Đối với phụ nữ không thể hoặc 
không sẵn sàng đặt vòng tránh thai 
trong tử cung, có thể uống liều gấp đôi 
levonorgestrel (nghĩa là 3000 microgam 
trong vòng 72 giờ sau khi giao hợp 
không an toàn). Tuy nhiên, việc phối hợp 
liều gấp đôi levonorgestrel và chất cảm 
ứng enzym chưa được nghiên cứu đầy 
đủ. 
Citicolin đường tiêm: Cập nhật 
thông tin hướng dẫn sử dụng 
Ngày 13/11/2017, Cục Quản lý Dược 
đã có công văn số 18583/QLD-ĐK cập 
nhật hướng dẫn sử dụng đối với thuốc 
chứa citicolin dùng đường tiêm. Theo đó: 
- Citicolin chỉ được chỉ định cho giai 
đoạn cấp của chấn thương sọ não kèm 
Khuyến cáo dành cho cán bộ y 
tế: 
- Nắm được tác dụng kéo dài khoảng 
QT phụ thuộc liều dùng và thận trọng 
khi kê đơn quinin cho các đối tượng 
bệnh nhân sau: 
+ Đang có các tình trạng có khả 
năng kéo dài khoảng QT như sẵn mắc 
bệnh lý tim hoặc rối loạn điện giải; 
+ Đang dùng kèm các thuốc có thể 
kéo dài khoảng QT; 
+ Block nhĩ thất. 
- Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ 
trong trường hợp dùng quinin phối hợp 
với phenobarbital hoặc carbamazepin; 
nồng độ của các thuốc chống co giật 
này trong huyết thanh có thể tăng lên 
và gây ra độc tính. 
No.4 - 2017 | Bulletin of Pharmacovigilance| 15 
rối loạn tri giác ở người lớn. 
- Liều trung bình của citicolin là 500-
750 mg trong 24 giờ. Thuốc được dùng 
qua đường tiêm bắp hoặc tiêm truyền 
tĩnh mạch. Tuy nhiên đường tiêm truyền 
tĩnh mạch được ưu tiên sử dụng hơn so 
với đường tiêm bắp. Trong trường hợp 
tiêm tĩnh mạch, tốc độ tiêm phải chậm 
(3-5 phút tùy thuộc liều). Trong trường 
hợp truyền tĩnh mạch, tốc độ truyền phải 
từ 40-60 giọt/phút. 
- Trong trường hợp chảy máu nội sọ 
xuất hiện đột ngột và dai dẳng, liều 
khuyến cáo không vượt quá 1000 mg 
mỗi ngày và cần truyền với tốc độ truyền 
rất chậm (30 giọt/phút). 
- Hướng dẫn sử dụng của các thuốc 
chứa citicolin dùng đường tiêm cũng cần 
bổ sung tác dụng không mong muốn về 
hiện tượng kích thích có hồi phục liên 
quan đến việc sử dụng citicolin đã được 
báo cáo. 
Metformin: Cập nhật hướng dẫn 
sử dụng trong điều trị đái tháo 
đường typ 2 
Ngày 08/11/2017, Cục Quản lý Dược 
đã có công văn số 18366/QLD-ĐK về 
việc cập nhật hướng dẫn sử dụng đối với 
thuốc chứa hoạt chất điều trị đái tháo 
đường typ 2. Theo đó, metformin bị 
chống chỉ định cho bệnh nhân suy thận 
nặng (mức lọc cầu thận ước tính [eGFR] 
dưới 30 mL/phút/1,73 m2); bệnh nhân 
đã có tiền sử quá mẫn với metformin; 
bệnh nhân nhiễm toan chuyển hóa cấp 
tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm 
toan ceton do tiểu đường. Mục Liều dùng 
và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng 
cũng được sửa đổi để phản ánh các 
thông tin: 
Mục Liều dùng và cách dùng: 
- Liều khuyến cáo: 
Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang 
không sử dụng metformin là 500 mg, 
một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu 
bệnh nhân không gặp phản ứng có hại 
đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì 
có thể dùng thêm 500 mg sau mỗi 
khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 
tuần. Liều dùng của metformin cần được 
cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh 
nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ 
dung nạp của bệnh nhân và không vượt 
quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 
mg/ngày. 
- Khuyến cáo sử dụng thuốc trên 
bệnh nhân suy thận: 
+ Đánh giá chức năng thận trước khi 
khởi đầu điều trị với metformin và đánh 
giá định kỳ sau đó. 
+ Chống chỉ định metformin trên 
bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/
phút/1,73 m2 
+ Không khuyến cáo khởi đầu điều trị 
với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm 
trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73 m2. 
+ Ở bệnh nhân đang sử dụng 
metformin và có eGFR giảm xuống dưới 
45 mL/phút/1,73 m2, đánh giá nguy cơ - 
lợi ích khi tiếp tục điều trị. 
+ Ngừng sử dụng metformin nếu 
bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 
mL/phút/1,73 m2. 
- Ngừng sử dụng metformin khi thực 
hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có 
sử dụng thuốc cản quang chứa iod. 
Trên bệnh nhân có eGFR nằm trong 
khoảng từ 30 - 60 mL/phút/1,73 m2, 
bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, 
nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc bệnh 
nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa 
iod qua đường động mạch, cần ngừng 
metformin trước hoặc tại thời điểm thực 
hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có 
sử dụng thuốc cản quang chứa iod. 
Đánh giá lại mức lọc cầu thận sau khi 
chiếu chụp 48 giờ, và chỉ sử dụng lại 
metformin nếu chức năng thận ổn định. 
Mục Cảnh báo và thận trọng được 
cập nhật về nguy cơ nhiễm toan 
lactic: 
 Trung tâm DI & ADR Quốc gia 
16 | Bản tin Cảnh giác dược | Số 4 -2017 
Quá trình giám sát hậu mại đã ghi 
nhận những ca nhiễm toan lactic liên 
quan đến metformin, bao gồm cả trường 
hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết 
áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát 
của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên 
quan đến metformin thường không dễ 
phát hiện, kèm theo các triệu chứng 
không điển hình như khó chịu, đau cơ, 
suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm 
toan acid lactic liên quan đến metformin 
được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng 
lên trong máu (>5 mmol/L), khoảng 
trống anion (không có bằng chứng của 
keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ 
lactat/pyruvat và nồng độ metformin 
huyết tương tăng >5 microgam/mL. 
Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid 
lactic liên quan đến metformin bao gồm 
suy thận, sử dụng đồng thời với một số 
thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế 
carbonic anhydrase như topiramat), từ 
65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp 
sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và 
thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng 
giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung 
huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan. 
Trong trường hợp nghi ngờ có toan 
lactic liên quan đến metformin, nên 
ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng 
đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến 
hành các biện pháp xử trí. Ở những 
bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã 
được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi 
ngờ có khả năng cao bị toan lactic, 
khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để 
điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại 
bỏ phần metformin đã bị tích lũy 
(metformin hydroclorid có thể thẩm tách 
được với độ thanh thải 170 mL/phút 
trong điều kiện huyết động học tốt). Lọc 
máu có thể làm đảo ngược triệu chứng 
và hồi phục 
Cập nhật thông tin về sử dụng 
mifepriston phối hợp với 
misoprostol để phá thai 
Ngày 07/12/2017, Cục Quản lý Dược 
đã có công văn số 20534/QLD-ĐK về 
việc cập nhật thông tin về sử dụng Mife-
priston phối hợp với Misoprostol để phá 
thai. Theo đó, thông tin trên tờ hướng 
dẫn sử dụng thuốc phải được cập nhật, 
bổ sung về Chỉ định, Liều dùng và cách 
dùng đối với chỉ định phá thai và Chống 
chỉ định phải được bổ sung đầy đủ theo 
“Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ 
chăm sóc sức khỏe sinh sản” ban hành 
kèm theo Quyết định số 4128/QĐ-BYT 
ngày 29/7/2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế”. 
Mục Cảnh báo và thận trọng phải bổ 
sung thông tin cảnh báo “Việc tự sử 
dụng thuốc đế phá thai có thể nguy hiểm 
đến tính mạng, đề nghị tuân thủ hướng 
dẫn của Bác sỹ điều trị và hướng dẫn 
Quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức 
khỏe sinh sản được quy định tại Quyết 
định số 4128/QĐ-BYT ngày 29/7/2016 
của Bộ trưởng Bộ Y tế” và in rõ ràng, 
đậm nét để có thể nhận biết được rõ 
ràng thông tin này. 
Các đơn vị cần tăng cường thực hiện 
việc theo dõi tác dụng không mong 
muốn của thuốc trong quá trình sử dụng 
và lưu hành; gửi báo cáo ADR (nếu có) 
về Trung tâm Quốc gia về thông tin 
thuốc và theo dõi phản ứng có hại của 
thuốc hoặc Trung tâm khu vực về thông 
tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại 
của thuốc TP. Hồ Chí Minh. 
Quý đồng nghiệp có thể tham khảo nội dung đầy đủ, 
chi tiết của các công văn trên tại trang web