G-Quadruplex: Mục tiêu tiềm năng cho những phân tử nhỏ và protein trong việc tạo thuốc trị ung thư

 Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 3 
G-QUADRUPLEX: MỤC TIÊU TIỀM NĂNG CHO NHỮNG PHÂN 
TỬ NHỎ VÀ PROTEIN TRONG VIỆC TẠO THUỐC TRỊ UNG THƯ 
ĐẶNG THANH DŨNG 
Trường Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh - dung.dthanh@ou.edu.vn 
NGUYỄN THỊ THU THẢO 
Trường Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh - 1653010282thao@ou.edu.vn 
 (Ngày nhận: 02/04/2018; Ngày nhận lại: 07/06/2018; Ngày duyệt đăng: 10/07/2018) 
TÓM TẮT 
G-quadruplex DNA hay RNA là cấu trúc bậc hai xuất hiện ở những vùng giàu Guanine có cấu trúc 4 sợi được 
hình thành bởi những G-tetrad xếp chồng lên nhau. Sự hình thành cấu trúc G-quadruplex trong DNA hay RNA đóng 
vai trò quan trọng trong các quá trình sinh học của tế bào như: sao chép DNA, phiên mã, dịch mã và đặc biệt trong 
quá trình kéo dài của telomer. Do đó, G-quadruplex được xem là mục tiêu quan trọng cho các quá trình điều hòa và 
kiểm soát các hoạt động của tế bào có liên quan gen. Hiện nay, hầu hết những hoạt động bất thường của gen đều có 
ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình gây ra bệnh ung thư. Hiểu và kiểm soát được quá trình hình thành G-quadruplex là 
một trong những hướng để tìm ra cách chữa trị ung thư. Chính vì vậy, việc nghiên cứu, phát triển những phân tử nhỏ 
hay protein có tương tác trực tiếp với G-quadruplex sẽ đóng vai trò quan trọng trong việc điều chế thuốc chữa các 
bệnh ung thư và hơn nữa phương pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu hiện đang là tâm điểm của nhiều nghiên cứu. 
Trong bài báo này, chúng tôi tập trung phân tích và thảo luận về sự tương tác giữa các phân tử nhỏ hay protein với 
G-quadruplex cũng như đánh giá tiềm năng của các ligands trong việc điều trị ung thư. 
Từ khóa: G-quadruplex; Protein; Phân tử nhỏ; Ung thư. 
G-quadruplex: A potential target for small molecules and proteins in anti-cancer drug 
investigation 
ABSTRACT 
DNA or RNA G-quadruplexes are secondary structures that occur in four-stranded Guanine-rich regions 
formed by stacked G-tetrads. The formation of DNA or RNA G-quadruplex structures plays a key role in many 
cellular biological processes such as DNA replication, transcription, translation, and telomeric maintenance. As 
such, G-quadruplex is considered a potential target for the regulation of genes in cellular processes. Most of the 
abnormal gene activities cause cancer. Understanding and controlling the formation of G-quadruplex is one of the 
approaches for cancer treatment. Therefore, research and development of small molecules or proteins that can 
directly target G-quadruplex will play a key role in the development of cancer treatments and further therapeutic 
approaches. In this research, we will focus on analysis and discussion of interaction between G-quadruplex and its 
ligands (small molecules or proteins) as well as potentials of these ligands in cancer treatment. 
Keywords: G-quadruplex; Proteins; Small molecules; Cancer. 
1. Giới Thiệu 
DNA thường được xem như là 1 phân tử 
xoắn kép có 2 sợi tự bắt cặp bổ sung với nhau 
bằng các cặp bazơ (A-T, G-C) theo mô hình 
Watson–Crick. Tuy nhiên, những trình tự 
DNA hay RNA giàu purine và chứa nhiều 
guanine (G) liên tục có thể hình thành cấu 
trúc 4 sợi được gọi là G-quadruplex (Gellert, 
Lipsett, & Davies, 1962; Sen & Gilbert, 
1988; Smith & Feigon, 1992). G-quadruplex 
có cấu trúc đa hình khác nhau: 4 sợi của lõi 
G-tetrad có thể xếp song song (theo cùng một 
hướng) hoặc là không song song được chia 
làm 2 dạng: (1) 3 sợi chạy cùng hướng và sợi 
4 Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 
còn lại chạy ngược hướng, (2) 2 sợi chạy 
cùng hướng và 2 sợi còn lại chạy ngược 
hướng (Hình 1B) (Wang & Patel, 1993). G-
quadruplex được ổn định bởi ion dương hóa 
trị một như K+ hoặc Na+nên giữa các mặt 
phẳng của G-tetrads là không gian cho ion 
dương như K+ và Na+ được phối hợp bởi lực 
hút tĩnh điện mạnh của tám gốc phân tử 
carbonyl (F. M. Chen, 1992; Laughlan và 
cộng sự, 1994). 
Hình 1. Cấu trúc của G-quadruplex. A) Cấu trúc G-quadruplex được hình thành trong DNA hay 
RNA với sự hiện diện của ion dương K+ hoặc Na+. B) G-quadruplex với những cấu trúc hay hình 
dạng khác nhau: song song và không song song 
Theo mô phỏng bởi phần mềm máy tính 
thì có khoảng 300.000 trình tự có thể hình 
thành cấu trúc G-quadruplex trong bộ gene 
người (Lipps, 2015; Vicki S Chambers và 
cộng sự; Zlotorynski, 2015 ). G-quadruplex 
cũng hiện diện trong DNA của vi khuẩn 
hay RNA của virus và của người (Norseen, 
2009; Sundquist, 1993). Trong bộ gene, 
G-quadruplex tồn tại nhiều ở các telomere 
nơi chứa khoảng 5.000 đến 10.000 trình tự 
lập lại giàu Guanine (TTAGGG) (B. Heddi; 
Luu, Phan, Kuryavyi, Lacroix, & Patel, 
2006; Ma, Che, & Yan, 2009; Neidle, 2003; 
Parkinson, Lee, & Neidle, 2002; Phan, 
Kuryavyi, Luu, & Patel, 2007; Phan, Luu, & 
Patel, 2006). Bên cạnh đó, G-quadruplex 
cũng tồn tại trong promoter của một số gene 
(Balasubramanian, Hurley, & Neidle, 2011; 
Cogoi & Xodo, 2006; Patel, Phan, & 
Kuryavyi, 2007). Trong RNA, G-quadruplex 
được tìm thấy trong những vùng không dịch 
mã của RNA thông tin (Bugaut & 
Balasubramanian, 2012; Patel và cộng sự, 
2007). Sản phẩm phiên mã từ telomere, 
TERRA, cũng có thể hình thành nên cấu trúc 
G-quadruplex (Lu và cộng sự, 2011; 
Martadinata, Heddi, Lim, & Phan, 2011; 
Takahama và cộng sự, 2013). Trong hệ 
thống tế bào, sự hình thành G-quadruplex có 
liên quan đến nhiều quá trình sinh học như 
sự duy trì telomere, sao chép, phiên mã và 
dịch mã (Lipps, 2015) (Hình 2). 
Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 5 
Hình 2. Sự hình thành cấu trúc G-quadruplex trong quá trình sinh học: 
A) Phiên mã, B) Duy trì telomere, C) Sao chép DNA và D) Dịch mã (Lipps, 2015). 
Trong các nhiễm sắc thể người, sợi đơn ở 
đầu 3' của telomer (khoảng 100 đến 280 nt) 
được cho là rất thuận lợi để hình thành cấu 
trúc G-quadruplex. Việc hình thành cấu trúc 
G-quadruplex có thể gây ức chế hoạt tính của 
telomerase, dẫn đến telomere càng lúc càng 
ngắn lại (F. M. Chen, 1992; Gomez và cộng 
sự, 2004; Laughlan và cộng sự, 1994; Mergny 
& Helene, 1998). Kiểm soát chiều dài của 
telomere gần đây được xem là chìa khóa trong 
liệu pháp chữa trị ung thư. Ngoài ra, 
G-quadruplex cũng có vai trò quan trọng 
trong phiên mã và dịch mã. Có khoảng 50% 
gene người có cấu trúc G-quadruplex gần 
vùng promoter liên quan đến điều hòa biểu 
hiện của gen (Z. Chen, Xiu, Li, & Xu, 2010). 
Kiểm soát cũng như làm ổn định cấu trúc 
G-quadruplex bởi những phân tử nhỏ hay 
protein là tiền đề quan trọng điều hòa các quá 
trình sinh học của tế bào. Trong bài báo này, 
chúng tôi phân tích và thảo luận về sự tương 
tác giữa các phân tử nhỏ hay protein với 
G-quadruplex cũng như tiềm năng của chúng 
trong việc điều trị ung thư. 
2. Sự tương giữa G-quadruplex và protein 
G-quadruplex có thể được xem là mục 
tiêu cho sự tương tác đặc hiệu với protein 
trong các quá trình sinh học. Trong hoạt động 
tế bào, hệ thống protein được tổng hợp 
để nhận diện và tháo xoắn cấu trúc 
G-quadruplex. Hệ thống protein này thuộc 
nhóm helicase (Vaughn và cộng sự, 2005). Ở 
người, protein RHAU gồm có 1008 amino 
acids. RHAU là protein thuộc nhóm RNA 
helicase có liên kết với vùng trình tự giàu 
Adenine và Uracil của RNA (Lattmann, 
Stadler, Vaughn, Akman, & Nagamine, 2011; 
Vaughn và cộng sự, 2005) (Hình 3). Khi tế 
bào chịu ái lực căng thẳng (stress), protein 
RHAU sẽ liên kết với RNA thông tin 
(mRNA) và tạo thành phức hợp protein và 
RNA có nồng độ cao để giúp bảo vệ RNA 
khỏi bị phân hủy từ những điều kiện không 
thuận lợi đối với tế bào (Chalupnikova và 
cộng sự, 2008). Ngoài ra, những nghiên cứu 
gần đây cho thấy protein RHAU có vai trò 
quan trọng trong việc nhận diện và bám vào 
mục tiêu cấu trúc song song DNA và RNA 
G-quadruplex và protein RHAU thực hiện 
chức năng là mở xoắn cấu trúc G-quadruplex 
này trong điều kiện có sự hiện diện của ATP 
(Lattmann và cộng sự, 2011). 
Hình 3. Protein RHAU ở người gồm có 1008 amino acid chứa các đoạn helicase tập trung ở đầu 
C, và chứa trình tự RSM bám đặc hiệu vào G-quadruplex ở đầu N. 
6 Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 
Protein RHAU nhận diện và bám vào cả 
DNA và RNA với áp lực cao thông qua trình 
tự peptide đặc hiệu ngắn (RSM, RHAU54-66) 
ở vùng đầu N của protein (Lattmann, Giri, 
Vaughn, Akman, & Nagamine, 2010). Đoạn 
RHAU peptide này đủ khả năng nhận biết và 
bám đặc hiệu vào cấu trúc song song của 
G-quadruplex DNA hoặc RNA. Nghiên cứu 
về cấu trúc của phức hợp giữa đoạn RHAU 
peptide dài 18 amino acid ở đầu N (có chứa 
trình tự bám đặc hiệu) với G-quadruplex 
(T95-2T) đã cho thấy cơ chế bám của 
peptide này vào G-quadruplex (Heddi, 
2015). RHAU peptide bám bao phủ bề mặt 
G-tetrad và kẹp vào G-quadruplex bằng 
tương tác tĩnh điện giữa những nhóm 
phosphate của DNA và những amino acid 
mang điện tích dương (Hình 4) (Heddi, 
2015). Với các đặc tính vật lý này, RHAU 
peptide có thể được xem là phân tử ligand 
tiềm năng đặc hiệu cho cấu trúc 
G-quadruplex song song. 
Hình 4. Nghiên cứu về cấu trúc của phức hợp RHAU peptide (18 amino acids) và G-quadruplex 
(T95-2T). A) góc nhìn bên cạnh và B) Sự tương tác phân tử giữa peptide và những guanine của 
DNA của đầu 5' G-tetrad, các mạch nhánh mang điện tích dương của các amino acid và khung 
phosphate của DNA (Heddi, 2015). 
Ðoạn ngắn peptide RHAU còn được ứng 
dụng trong việc phát hiện cấu trúc của 
G-quadruplex. Ðể nghiên cứu chức năng của 
G-quadruplex cũng như điều hòa kiểm soát 
cấu trúc này, việc phát hiện sự hình thành 
G-quadruplex trong in vitro và in vivo là rất 
cần thiết. Chính vì vậy, Dang và cộng sự 
(Dang, 2016) đã sử dụng kỹ thuật protein tái tổ 
hợp để tạo ra những protein dò huỳnh quang 
RHAU-CFP bằng cách dung hợp giữa protein 
CFP (cyan fluorescent protein) và các đoạn 
ngắn khác nhau của peptide RHAU (Hình 5). 
Hình 5. Xây dựng những mẫu dò protein huỳnh quang nhận biết đặc hiệu G-quadruplex. 
Nhũng peptide RHAU có chiều dài khác nhau (23 aa, 53 aa và 140 aa) được dung hợp với 
protein huỳnh quang CFP. 
Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 7 
RHAU-CFP cho tương tác đặc hiệu với 
cấu trúc G-quadruplex song song với ái lực 
cao (Hình 6). Ðiều thú vị là mẫu dò RHAU-
CFP huỳnh quang có thể nhận biết được cấu 
trúc G-quadruplex song song bằng mắt thường 
(kết quả hình ảnh không được trình bày). 
Hình 6. Ái lực bám của mẫu dò huỳnh quang đối với cấu trúc G-quadruplex song song. Ðồ thị 
được dựng và giá trị ái lực bám (Kd) được tính dựa vào phần mềm origin 8 (RHAU23-CFP 
Kd=433 nM; RHAU53-CFP Kd=124 nM; RHAU140-CFP Kd=62 mM, RHAU53CFP (without 
linker) Kd=115 nM; CFP-RHAU53 Kd=185 nM) 
Nghiên cứu tạo ra những protein mới 
bám đặc hiệu vào cấu trúc G-quadruplex 
đang được quan tâm hiện nay. Kháng thể 
(BG4) bám đặc hiệu với G-quadruplex đã 
được tạo ra khi sử dụng công nghệ phage 
display (Biffi, Tannahill, McCafferty, & 
Balasubramanian, 2013b; Biffi, Tannahill, 
Miller, Howat, & Balasubramanian, 2014). 
Kháng thể BG4 có thể nhận biết và bám đặc 
hiệu các G-quadruplex với ái lực cao với 
hằng số phân ly Kd khoảng 1 nM. BG4 
được ứng dụng cho việc phát hiện sự hình 
thành G-quadruplex trong các giai đoạn 
phân chia của tế bào người. Kết quả chứng 
minh được khả năng tự hình thành cấu trúc 
G-quadruplex trong bộ gene người ở những 
chu kỳ khác nhau của tế bào. Từ đó có thể 
xác định vị trí của cấu trúc G-quadruplex 
trong hệ thống bộ gen, cung cấp một cơ sở 
quan trọng giúp củng cố vai trò sinh học 
và tiềm năng quan trọng của cấu trúc 
G-quadruplex. 
Hình 7. Ái lực bám đặc hiệu của kháng thể BG4 đối với các G-quadruplex khác nhau 
(Biffi, Tannahill, McCafferty, & Balasubramanian, 2013a). 
8 Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 
Kháng thể BG4 bám đặc hiệu 
G-quadruplex với ái lực rất cao, đây được 
xem là ưu thế của kháng thể này trong việc 
làm ổn định cấu trúc của G-quadruplex trong 
tế bào. Tuy nhiên, kích thước lớn của kháng 
thể gây bất lợi trong thao tác cũng như trong 
việc vận chuyển nội bào nhằm ứng dụng kiểm 
soát các quá trình sinh học. Chính vì vậy, hiện 
nay nhóm chúng tôi đang nghiên cứu tạo ra 
những đoạn peptide ngắn bám đặc hiệu 
G-quadruplex với ái lực cao. Ðây cũng được 
xem là hướng nghiên cứu tiềm năng trong lĩnh 
vực phát triển peptide dùng như thuốc trong 
việc điều trị ung thư. 
3. Sự tương tác giữa G-quadruplex và 
những phân tử nhỏ 
 Gần đây G-quadruplex được tiếp cận 
như một mục tiêu cho việc nghiên cứu và phát 
triển những phân tử nhỏ có khả năng bám đặc 
hiệu vào cấu trúc G-quadruplex này. Sự hình 
thành cấu trúc G-quadruplex gây ảnh hưởng 
đến các quá trình sinh học như duy trì 
telomere, sao chép, phiên mã và dịch mã. Cụ 
thể, sự hình thành G-quadruplex ở đầu 3' của 
telomere sẽ ngăn cản sự bám của enzyme 
telomerase vào telomere, dẫn đến kết quả là 
ngăn cản sự kéo dài của telomere (Paeschke, 
Simonsson, Postberg, Rhodes, & Lipps, 2005; 
Sissi & Palumbo, 2014; Tan, Tang, Kan, & 
Hao, 2015). Sự ức chế của các quá trình kéo 
dài telomere, sao chép, phiên mã và dịch mã 
rõ ràng là liên quan rất nhiều vào các quá trình 
tuổi thọ cũng như phát triển ung thư. Do đó, 
kiểm soát (có tính chất đặc hiệu) sự hình 
thành cấu trúc G-quadruplex sẽ giúp tạo ra 
những phương pháp hữu ích cho việc phát 
triển thuốc đặc hiệu với G-quadruplex. 
Nghiên cứu phát triển những phân tử nhỏ có 
khả năng tương tác đặc hiệu và ái lực cao với 
G-quadruplex sẽ tạo ra những thuốc cho việc 
chữa trị bệnh ung thư. Cụ thể, những phân tử 
nhỏ có khả năng bám đặc hiệu và ổn định cấu 
trúc G-quadruplex có thể được sàng lọc nhằm 
ứng dụng ức chế quá trình kéo dài telomere, 
phiên mã và dịch mã của gene, dẫn đến kết 
quả là tiêu diệt tế bào ung thư (Hình 8) (Anne 
De Cian, 2007; Salvati và cộng sự, 2007; Sissi 
& Palumbo, 2014). 
Hình 8. Sự ức chế enzyme telomerase bởi những phân tử nhỏ (ligands). Hình ảnh mô tả 
G-quartet (trái) và sự ức chế telomerase trực tiếp bởi những phân tử nhỏ bám vào cấu trúc 
G-quadruplex (phải) (Anne De Cian, 2007). 
 Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều 
nghiên cứu và phát triển những phân tử nhỏ 
có khả năng bám vào G-quadruplex như: 
CX-3543, piper, piper derivatives, TMPyP4, 
Hoechst 33258, Se2SAP, [Pt(Dip)2](PF6)2 và 
Quindolines (Duchler, 2012). Trong đó, 
TMPyP4 được xem là ligand tiêu biểu cho 
G-quaduplex và được chú trọng nhiều hơn vì 
những đặc tính vật lý cũng như hóa học của 
chúng như bề mặt lớn, những vòng đối xứng 
và dễ tối ưu hóa để có thể tương tác tốt hơn 
trên bề mặt của G-tetrad. Những phân tử nhỏ 
Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 9 
có khả năng bám và làm ổn định cấu trúc 
G-quadruplex ngày càng được phát triển với 
số lượng lớn và những ứng dụng khác nhau 
(Bảng 1) (Duchler, 2012). 
Bảng 1 
Những phân tử nhỏ có khả năng bám và ổn định cấu trúc G-quadruplex. Một vài mục tiêu và ảnh 
hưởng của những phân tử nhỏ đã được nghiên cứu (Duchler, 2012). 
10 Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 
Những phân tử nhỏ này có thể được sử 
dụng như sản phẩm thuốc tiềm năng trong 
việc ức chế sự biểu hiện gene và sự kéo dài 
telomer (Han & Hurley, 2000; Mergny & 
Helene, 1998). Tuy nhiên, những phân tử này 
còn có mặt hạn chế vì ảnh hưởng phụ gây độc 
với tế bào và khả năng phân biệt cấu trúc 
G-quadruplex đa hình khác nhau còn kém. 
Sàng lọc hay tổng hợp những phân tử nhỏ có 
tương tác đặc hiệu và làm ổn định cấu trúc 
G-quadruplex đang rất được quan tâm hiện 
nay cho ứng dụng trong điều chế thuốc chữa 
trị ung thư. 
4. Kết luận 
Sự hình thành G-quadruplexes đóng vai 
trò quan trọng trong các quá trình sinh học 
của tế bào như: sao chép DNA, phiên mã, 
dịch mã và ức chế sự kéo dài của telomere. 
Kiểm soát được sự hình thành G-quadruplex 
được xem là nhân tố quan trọng trong việc 
kiểm soát quá trình hoạt động của tế bào. Đặc 
biệt sự ức chế các quá trình phiên mã, dịch mã 
và kéo dài telomere đóng vai trò quan trọng 
trong việc ức chế sự phát triển của ung thư. 
Do đó, cấu trúc G-quadruplex được xem là 
mục tiêu tiềm năng cho việc phát triển các 
phân tử nhỏ hay protein có khả năng bám đặc 
hiệu vào cấu trúc này. Hiện nay chỉ một số 
lượng ít các phân tử nhỏ hay protein đã được 
tìm ra có khả năng bám đặc hiệu vào 
G-quadruplex, tuy nhiên phần lớn các phân tử 
này còn nhiều mặt hạn chế về những tác dụng 
phụ và mức độ bám đặc hiệu cũng như ái lực 
bám chưa cao hoặc kích thước lớn. Do đó việc 
sàng lọc, tổng hợp những phân tử nhỏ hay 
protein bám đặc hiệu các dạng G-quaduplex 
khác nhau với ái lực cao được xem là hướng 
nghiên cứu tiềm năng nhằm tạo ra và phát 
triển những sản phẩm thuốc có thể điều trị các 
bệnh ung thư 
Lời cám ơn 
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát triển khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài mã số 
108.02-2017.305. 
Tài liệu tham khảo 
Anne De Cian, G. C., Patrick Reichenbach, Elsa De Lemos, David Monchaud, Marie-Paule Teulade-Fichou, Kazuo 
Shin-ya, Laurent Lacroix, Joachim Lingner, and Jean-Louis Mergny. (2007). Reevaluation of telomerase 
inhibition by quadruplex ligands and their mechanisms of action. PNAS, 104, 17347–17352. 
B. Heddi, V. V. C., H. Martadinata, A. T. Phan (2015). Insights into G-quadruplex specific recognition by the 
DEAH-box helicase RHAU: Solution structure of a peptide-quadruplex complex. Submitted. 
Balasubramanian, S., Hurley, L. H., & Neidle, S. (2011). Targeting G-quadruplexes in gene promoters: a novel 
anticancer strategy? Nature Reviews Drug Discovery, 10(4), 261-275. doi: Doi 10.1038/Nrd3428 
Biffi, G., Tannahill, D., McCafferty, J., & Balasubramanian, S. (2013a). Quantitative visualization of DNA 
G-quadruplex structures in human cells. Nature Chemistry, 5(3), 182-186. doi: 10.1038/nchem.1548 
Biffi, G., Tannahill, D., McCafferty, J., & Balasubramanian, S. (2013b). Quantitative visualization of DNA 
G-quadruplex structures in human cells. Nature Chemistry, 5(3), 182-186. doi: Doi 10.1038/Nchem.1548 
Biffi, G., Tannahill, D., Miller, J., Howat, W. J., & Balasubramanian, S. (2014). Elevated levels of G-quadruplex 
formation in human stomach and liver cancer tissues. PLoS One, 9(7), e102711. doi: 
10.1371/journal.pone.0102711 
Bugaut, A., & Balasubramanian, S. (2012). 5 '-UTR RNA G-quadruplexes: translation regulation and targeting. 
Nucleic Acids Research, 40(11), 4727-4741. doi: Doi 10.1093/Nar/Gks068 
Chalupnikova, K., Lattmann, S., Selak, N., Iwamoto, F., Fujiki, Y., & Nagamine, Y. (2008). Recruitment of the 
RNA Helicase RHAU to Stress Granules via a Unique RNA-binding Domain. Journal of Biological 
Chemistry, 283(50), 35186-35198. doi: DOI 10.1074/jbc.M804857200 
Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 11 
Chen, F. M. (1992). Sr2+ facilitates intermolecular G-quadruplex formation of telomeric sequences. Biochemistry, 
31(15), 3769-3776. 
Chen, Z., Xiu, M. H., Li, S. F., & Xu, M. (2010). [The biological functions of G-quadruplex]. Sheng Li Ke Xue Jin 
Zhan, 41(5), 329-334. 
Cogoi, S., & Xodo, L. E. (2006). G-quadruplex formation within the promoter of the KRAS proto-oncogene and its 
effect on transcription. Nucleic Acids Research, 34(9), 2536-2549. doi: Doi 10.1093/Nar/Gkl286 
Dang, D. T. a. P. A. T. (2016). Development of Fluorescent Protein Probes Specific for Parallel DNA and RNA 
G-Quadruplexes. Chembiochem, 17(1), 42-45. 
Duchler, M. (2012). G-quadruplexes: targets and tools in anticancer drug design. Journal of Drug Targeting, 20(5), 
389-400. doi: Doi 10.3109/1061186x.2012.669384 
Gellert, M., Lipsett, M. N., & Davies, D. R. (1962). Helix Formation by Guanylic Acid. Proceedings of the National 
Academy of Sciences of the United States of America, 48(12), 2013-&. doi: DOI 10.1073/pnas.48.12.2013 
Gomez, D., Lemarteleur, T., Lacroix, L., Mailliet, P., Mergny, J. L., & Riou, J. F. (2004). Telomerase 
downregulation induced by the G-quadruplex ligand 12459 in A549 cells is mediated by hTERT RNA 
alternative splicing. Nucleic Acids Research, 32(1), 371-379. doi: 10.1093/nar/gkh181 
Han, H., & Hurley, L. H. (2000). G-quadruplex DNA: a potential target for anti-cancer drug design. Trends 
Pharmacol Sci, 21(4), 136-142. 
Heddi, B. C., V. V. Martadinata, H. Phan, A. T. (2015). Insights into G-quadruplex specific recognition by the 
DEAH-box helicase RHAU: Solution structure of a peptide-quadruplex complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 
112(31), 9608-9613. doi: 10.1073/pnas.1422605112 
Lattmann, S., Giri, B., Vaughn, J. P., Akman, S. A., & Nagamine, Y. (2010). Role of the amino terminal RHAU-
specific motif in the recognition and resolution of guanine quadruplex-RNA by the DEAH-box RNA helicase 
RHAU. Nucleic Acids Research, 38(18), 6219-6233. doi: Doi 10.1093/Nar/Gkq372 
Lattmann, S., Stadler, M. B., Vaughn, J. P., Akman, S. A., & Nagamine, Y. (2011). The DEAH-box RNA helicase 
RHAU binds an intramolecular RNA G-quadruplex in TERC and associates with telomerase holoenzyme. 
Nucleic Acids Research, 39(21), 9390-9404. doi: Doi 10.1093/Nar/Gkr630 
Laughlan, G., Murchie, A. I. H., Norman, D. G., Moore, M. H., Moody, P. C. E., Lilley, D. M. J., & Luisi, 
B. (1994). The High-Resolution Crystal-Structure of a Parallel-Stranded Guanine Tetraplex. Science, 
265(5171), 520-524. doi: DOI 10.1126/science.8036494 
Lipps, D. a. n. i. e. l. a. R. o. d. e. s. a. H. J. (2015). G-quadruplexes and their regulatory roles in biology. Nucleic 
Acids Research, 43(18), 8627–8637. 
Lu, Y. J., Yan, S. C., Chan, F. Y., Zou, L., Chung, W. H., Wong, W. L., . . . Wong, K. Y. (2011). Benzothiazole-
substituted benzofuroquinolinium dye: a selective switch-on fluorescent probe for G-quadruplex. Chemical 
Communications, 47(17), 4971-4973. doi: Doi 10.1039/C1cc00020a 
Luu, K. N., Phan, A. T., Kuryavyi, V., Lacroix, L., & Patel, D. J. (2006). Structure of the human telomere in K+ 
solution: An intramolecular (3+1) G-quadruplex scaffold. Journal of the American Chemical Society, 128(30), 
9963-9970. doi: Artn Ja062791w Doi 10.1021/Ja062791w 
Ma, D. L., Che, C. M., & Yan, S. C. (2009). Platinum(II) Complexes with Dipyridophenazine Ligands as Human 
Telomerase Inhibitors and Luminescent Probes for G-Quadruplex DNA. Journal of the American Chemical 
Society, 131(5), 1835-1846. doi: Doi 10.1021/Ja806045x 
Martadinata, H., Heddi, B., Lim, K. W., & Phan, A. T. (2011). Structure of Long Human Telomeric RNA (TERRA): 
G-Quadruplexes Formed by Four and Eight UUAGGG Repeats Are Stable Building Blocks. Biochemistry, 
50(29), 6455-6461. doi: Doi 10.1021/Bi200569f 
Mergny, J. L., & Helene, C. (1998). G-quadruplex DNA: A target for drug design. Nature Medicine, 4(12), 1366-
1367. doi: Doi 10.1038/3949 
12 Đ. T. Dũng và N. T. Thu Thảo. Tạp chí Khoa học Đại học Mở Thành phố Hồ Chí Minh, 61(4), 3-12 
Neidle, S. (2003). G-quadruplex formation at telomere ends: A strategy for selective interference with telomere 
maintenance in tumour cells. British Journal of Cancer, 88, S5-S5. 
Norseen, J., Johnson,F.B. and Lieberman,P.M. (2009). Role for G-quadruplex RNA binding by Epstein-Barr virus 
nuclear antigen 1 in DNA replication and metaphase chromosome attachment. 83, 10336–10346. 
Paeschke, K., Simonsson, T., Postberg, J., Rhodes, D., & Lipps, H. J. (2005). Telomere end-binding proteins control 
the formation of G-quadruplex DNA structures in vivo. Nat Struct Mol Biol, 12(10), 847-854. doi: 
10.1038/nsmb982 
Parkinson, G. N., Lee, M. P. H., & Neidle, S. (2002). Crystal structure of parallel quadruplexes from human 
telomeric DNA. Nature, 417(6891), 876-880. doi: Doi 10.1038/Nature755 
Patel, D. J., Phan, A. T., & Kuryavyi, V. (2007). Human telomere, oncogenic promoter and 5'-UTR G-quadruplexes: 
Diverse higher order DNA and RNA targets for cancer therapeutics. Nucleic Acids Research, 35(22), 7429-
7455. doi: Doi 10.1093/Nar/Gkm711 
Phan, A. T., Kuryavyi, V., Luu, K. N., & Patel, D. J. (2007). Structure of two intramolecular G-quadruplexes 
formed by natural human telomere sequences in K+ solution. Nucleic Acids Research, 35(19), 6517-6525. doi: 
Doi 10.1093/Nar/Gkm706 
Phan, A. T., Luu, K. N., & Patel, D. J. (2006). Different loop arrangements of intramolecular human telomeric (3+1) 
G-quadruplexes in K+ solution. Nucleic Acids Research, 34(19), 5715-5719. doi: Doi 10.1093/Nar/Gkl726 
Salvati, E., Leonetti, C., Rizzo, A., Scarsella, M., Mottolese, M., Galati, R., . . . Biroccio, A. (2007). Telomere 
damage induced by the G-quadruplex ligand RHPS4 has an antitumor effect. J Clin Invest, 117(11), 3236-
3247. doi: 10.1172/JCI32461 
Sen, D., & Gilbert, W. (1988). Formation of Parallel 4-Stranded Complexes by Guanine-Rich Motifs in DNA and 
Its Implications for Meiosis. Nature, 334(6180), 364-366. doi: Doi 10.1038/334364a0 
Sissi, C., & Palumbo, M. (2014). Telomeric G-quadruplex architecture and interactions with potential drugs. Curr 
Pharm Des, 20(41), 6489-6509. 
Smith, F. W., & Feigon, J. (1992). Quadruplex Structure of Oxytricha Telomeric DNA Oligonucleotides. Nature, 
356(6365), 164-168. 
Sundquist, W. I. a. H., S. (1993). Evidence for interstrand quadruplex formation in the dimerization of human 
immunodefiiency virus 1 genomic RNA. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90, 3393–3397. 
Takahama, K., Takada, A., Tada, S., Shimizu, M., Sayama, K., Kurokawa, R., & Oyoshi, T. (2013). Regulation of 
Telomere Length by G-Quadruplex Telomere DNA- and TERRA-Binding Protein TLS/FUS. Chemistry & 
Biology, 20(3), 341-350. doi: DOI 10.1016/j.chembiol.2013.02.013 
Tan, Z., Tang, J., Kan, Z. Y., & Hao, Y. H. (2015). Telomere G-Quadruplex as a Potential Target to Accelerate 
Telomere Shortening by Expanding the Incomplete End-Replication of Telomere DNA. Curr Top Med Chem, 
15(19), 1940-1946. 
Vaughn, J. P., Creacy, S. D., Routh, E. D., Joyner-Butt, C., Jenkins, G. S., Pauli, S., . . . Akman, S. A. (2005). The 
DEXH protein product of the DHX36 gene is the major source of tetramolecular quadruplex G4-DNA 
resolving activity in HeLa cell lysates. Journal of Biological Chemistry, 280(46), 38117-38120. doi: DOI 
10.1074/jbc.C500348200 
Vicki S Chambers, Giovanni Marsico, Jonathan M Boutell, Marco Di Antonio, Smith, G. P., & Balasubramanian, S. 
High-throughput sequencing of DNA G-quadruplex structures in the human genome. Nature Biotechnology, 
33, 877–881. 
Wang, Y., & Patel, D. J. (1993). Solution structure of a parallel-stranded G-quadruplex DNA. J Mol Biol, 234(4), 
1171-1183. doi: 10.1006/jmbi.1993.1668 
Zlotorynski, E. (2015 ). Mapping DNA G-quadruplex structures. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 16, 518.