Kỷ nguyên mới trong điều trị tăng huyết áp - Châu Ngọc Hoa

KỶ NGUYÊN MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ 
TĂNG HUYẾT ÁP 
PGS.TS. BS. CHÂU NGỌC HOA 
Bộ môn Nội- Đại học Y Dược TpHCM 
FREE 
FREE 
ONCE PER LIFETIME 
EASY TO BE TAKEN 
FREE 
ONCE PER LIFETIME 
EASY TO BE TAKEN 
NO SIDE EFFECT 
FREE 
ONCE PER LIFETIME 
EASY TO BE TAKEN 
NO SIDE EFFECT 
CURE THE DISEASE 
The objective of antihypertensive 
therapy should be to not only 
the blood pressure but to 
prevent the lethal and 
disabling cardiovascular 
sequelae.” 
lower 
A good proportion of patients need > 2 
antihypertensive agents to achieve BP control 
27–31% 23% 32% 
UKPDS‡1 ALLHAT*2 ACCOMPLISH3 
*At 5 years’ follow-up 
‡At 9 years’ follow-up in patients achieving tight BP control (<150/85 mmHg) 
ALLHAT=Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; 
UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; ACCOMPLISH = Avoiding 
Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic 
Hypertension 
1. UKPDS. BMJ 1998;317:703-13 
2. Cushman et al. J Clin Hypertens 2002;4:393–404 
3. Jamerson et al. NEJM 2008;359:2417–28 
NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ THA 
❖ Lợi tiểu Thiazide:  TG, cholesterol và  dung nạp glucose 
❖Chẹn Beta:  TG và  HDLc và  dung nạp glucose 
❖Ức chế Calci: tác dụng trung tính lên chuyển hoá lipid và 
glucose 
❖Ức chế men chuyển: tác dụng trung tính lên chuyển hoá lipid 
và có lợi lên chuyển hoá glucose 
❖Ức chế thụ thể AII: tác dụng trung tính lên chuyển hoá lipid, 
một số có tác dụng có lợi lên chuyển hoá glucose 
Các loại kênh calci 
■ Kênh Calci loại L: 
Được phân bố chủ yếu ở màng tế bào của: 
• Cơ tim, cơ trơn các tiểu ĐM và TM. 
• Cơ trơn phế quản. 
• Niêm mạc dạ dày, ruột. 
• Tử cung, tụy tạng. 
• Tuyến yên, tuyến thượng thận. 
Được hoạt hóa bởi Catecholamine và những chất hoạt hóa 
Adenylcyclase hoặc Protein Kinase phụ thuộc vào AMP vòng. 
Bị ức chế bởi các thuốc chẹn kênh Calci. 
Các loại kênh calci khác 
■ Kênh Calci loại T : 
– Được phân bố chủ yếu trong các nút TK tự động của 
tim và cơ trơn thành mạch máu. 
■ Kênh Calci loại N : 
– Phân bố trong các mô TK. 
■ Kênh Calci loại P : 
– Phân bố trong các mô của mạng Purkinje. 
Kênh Canxi loại L 
26 studies, 146848 participants 
AASK 
ABCD (H) 
ABCD (N) 
ALLHAT 
ANBP2 
CAMELOT 
CAPPP 
CHARM added 
CHARM alternate 
CHARM preserved 
DIAB-HYCAR 
EUROPA 
HOPE 
IDNT 
JMIC-B 
LIFE 
PART-2 
PEACE 
PROGRESS 
RENAAL 
SCAT 
SCOPE 
STOP-2 
UKPDS-HDS 
Val-HEFT 
VALUE 
Trials Contributing to Meta-Regressions 
the aggregate trial data suggest the morbidity/mortality 
benefits of antihypertensive treatment derive largely from 
blood pressure reduction." 
J Hypertens. 2003;21:1983-1992 
“Meta-analysis of randomized clinical trials comparing ACE 
inhibitors or CCBs against older drugs have shown no 
convincing differences........... 
Hướng dẫn của WHO-ISH 
16 
-5 0 5 10 15 
ACE inhibitors 
0.2 
0.4 
0.6 
0.8 
1.0 
1.2 
1.4 
1.8 
2.0 
O
d
d
s
 r
a
ti
o
 f
o
r 
C
H
D
PEACE 
UKPDS39 
PROGRESS 
PROGRESSCom 
CAPPP 
ALLHAT/ACEI 
STOP2/ACEI 
ANBP2 
CAMELOT 
EUROPA 
HOPE 
Hypertension. 2005;46:386-392. 
Systolic BP difference between randomised groups (mmHg) 
Calcium channel blockers 
-5 0 5 10 15 
INSIGHT 
NICOLE 
NORDIL 
STOP2/CCB 
ACTION 
PREVENT 
SYST-EUR 
SYST-China 
CAMELOT 
IDNT2 
STONE 
CONVINCE 
VHAS 
ALLHAT/CCB 
INVEST 
NICS 
ELSA 
SHELL 
MIDAS 
0.2 
0.4 
0.6 
0.8 
1.0 
1.2 
1.4 
1.8 
2.0 
O
d
d
s
 r
a
ti
o
 f
o
r 
s
tr
o
k
e
Benefits beyond BP reduction 
ACE inhibitors in CHD CCBs in stroke 
Chẹn calci: bằng chứng với Amlodipine 
1 ACCOMPLISH Investigators. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428; 2 ALLHAT Research Group. JAMA. 
2002;288:2981-2997. 3 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Lancet. 2004;363:2022-2031. 
Relative risk estimates of stroke in 46 drug comparison trials 
comparing each of the five classes of blood pressure lowering 
drug with any other class of drug 
Law. Morris, Wald, BMJ, 2009;338:b1665 
Are all diuretics the same? 
Relative 
potency 
Oral 
bioavailability 
T1/2 Ineffective 
GFR< 30- 40 
HCTZ 1 ~70% ~2.5h Yes 
Chlorthalidone 2* ~65% ~47h Yes 
Indapamide 20 ~93% ~14h No 
Metolazone 10 ~65% ? No 
*Twice as potent in lowering BPon mg-per-mg basis as HCTZ. 
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e . 2011 
Pharmacotherapy:APathophysiologicApproach, 9e. 2014 
Thiazide (-Like) Diuretics 
• Meta-analysis 
• INDAP & CTD > lowering SBP 
-5 to -3.6 vs. HCTZ; P=0.004 & P=0.052 
• No differences in metabolic effects 
• HCTZ < 24 h duration & < nighttime BP control 
• “these results support the view that CTD and INDAP are preferable 
to HCTZ for managing hypertension in general” 
Hypertension 15;65:1041-6 
Head-to-Head Comparisons of HCTZ 
 With Indapamide & Chlorthalidone 
Indapamide hạ HATT tốt hơn HCTZ 
1. Roush et al. Hypertension. 2015;65:1041-1046. 
Roush meta-analysis (2015)1 
Phân tích gộp: 
Các nghiên cứu đối đầu 
ngẫu nhiên có đối chứng 
So sánh 
• HCTZ với indapamide 
 (10 RCTS, n=813) 
• HCTZ với chlorthalidone 
(3 RCTS, n=70). 
Diuretics have remained the cornerstone of 
antihypertensive treatment since at least the 
first Joint National Committee (JNC) report in 
1977 [412] and the first WHO report in 1978 
[413], and still, in 2003, they were classified as 
the only first-choice drug by which to start 
treatment, in both the JNC-7 [264] and the 
WHO/International Society of Hypertension 
Guidelines [55,264]. 
It has also been argued that diuretics such 
as chlorthalidone or indapamide should be 
used in preference to conventional thiazide 
diuretics, such as hydrochlorothiazide [271]. 
D: If diuretic treatment is to be initiated or 
changed, offer a Thiazide-like Diuretics like 
Chlortalidone (12.5-25 mg once daily) or 
Indapamide (1.5 modified-release or 2.5 once 
daily) in preference to a conventional thiazide 
diuretic such as Bendroflumethiazide or 
Hydrocholorothiazide. 
Lợi tiểu: bằng chứng với Indapamide 
1. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898. 2. PROGRESS 
Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041. 3. Patel A, Group AC, MacMahon S, et al. Lancet. 
2007;370:829-840. 
Risk ratios for stroke comparing treatment with combination CCB/thiazide-like 
diuretic vs other combinations 
Phối hợp chẹn calci/lợi tiểu thiazide giảm đột quỵ 
hiệu quả hơn so với các phối hợp khác 
CCB, calcium channel blocker; CI, confidence interval, Diu, diuretic; RR, risk ratio. 
1. Rimoldi SF et al. J Clin Hypertens. 2015;17:193-199. 
Incidence of Stroke in the Asian 
Pacific Region (2002) 
127.6 
Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G. 2004. Geneva. WHO Figures (not adjusted for age). 
105.9 
97.3 
72.6 
68.4 
65.5 
57.0 
56.3 
43.2 
42.4 
41.0 
39.9 
31.0 
0 20 40 100 120 140 
China 
South Korea 
Japan 
Vietnam 
Laos 
Myanmar 
Indonesia 
USA 
Cambodia 
Malaysia 
Thailand 
Singapore 
Philippines 
60 80 
Incidence per 100,000 
2011 NICE/BHS: treatment algorithm 
Step 1 
Step 2 
Step 3 
A - ACE inhibitor or low-cost ARB 
C - Calcium channel blocker 
D - Thiazide-like diuretic 
(indapamide or chlorthalidone) 
Step 4 
*of African or Caribbean origin 
JNC8 khuyến cáo sử dụng chẹn calci/ lợi tiểu, đơn trị hoặc phối hợp cho BN trên 60T 
Khuyến cáo JNC 
Cho bệnh nhân tăng huyết áp lớn tuổi 
 1. James PA et al. JAMA. 2014;311(5):507-520. 
ESH/ESC guidelines suggest a CCB/diuretic may be particularly useful for elderly patients1 
Khuyến cáo 
Cho bệnh nhân lớn tuổi 
1. Mancia G et al. Eur Heart J. 2013;34:2159-2219. 
Patients who are adherent are more likely to attain BP control 
Controlled BP (%) 
50 
45 
40 
35 
30 
25 
20 
15 
10 
5 
0 
45% greater probability of control 
Adherence Low (<50%) 
(n = 46) 
Medium (50-79%) 
(n = 165) 
High (>=80%) 
(n = 629) 
Patients who are adherent are at lower CV risk 
Relative risk of a CV event 
100% 
90% 
80% 
70% 
60% 
50% 
40% 
30% 
20% 
10% 
0% 
50% lower risk of a CV event 
Low (<40%) Medium (40-
79%) 
High (>=80%) 
Adherence 
(n = 9,666) (n = 7,624) (n = 1,516) 
5 
1990s 
2000s 
2010s 
• Reserpine-hydralazine-HCTZ (Ser-Ap-EsR) 
• Methyldopa/thiazide diuretic 
• Reserpine-phenobarbital-HCTZ 
• Thiazide/potassium-sparing diuretic 
• Thiazide/spironolactone 
• b-blocker/thiazide diuretic 
• Clonidine/thiazide diuretic 
• ACE inhibitor/thiazide diuretic 
• Low-dose b-blocker/low-dose thiazide diuretic 
• ACE inhibitor/CCB 
• ARB/thiazide diuretic 
• ARB/CCB 
• Renin inhibitor/thiazide diuretic 
• ARB/Renin inhibitor 
• ARB/CCB/HCTZ 
• Renin inhibitor/amlodipine 
• CCB/Diuretics 
1980s 
1970s 
1960s 
Historical evolution of fixed-dose 
combinations 
Dạng bào chế cải tiến 
• Điều trị được dung nạp tốt, với rất ít bệnh nhân 
báo cáo về tác dụng phụ hoặc ngưng điều trị 
• Không có ca nào báo cáo tác dụng phù hoặc 
giảm kali. 
• Không có thay đổi đáng kể trong các chỉ số cận 
lâm sàng được báo cáo 
NATRIXAM: độ an toàn trong EFFICIENT 
1. Jadhav U et al. PLoS One. 2014;9(4):e92955. 
1 
Giá thành hợp lý nhất trong các thuốc phối hợp 
(1) Giá kê khai trên trang web Cục quản lý Dược 
4.987 
Proper dosage 
Proper drug Proper patient 
TRIANGLE OF SUCCESS 
“To improve is to change, 
so to be perfect is to change often” 
Winston Churchill