Bài giảng Chuyển hóa thuốc - Nguyễn Bích Luyện

Bộ môn D ư ợc Lý 
Học viện Quân Y 
Chuyển Hóa Thuốc 
Ng ư ời soạn: Nguyễn Bích Luyện 
2. N ơ i chuyển hóa và các enzym chính xúc tác 	 + Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase.	 + Huyết thanh : esterase.		 + Phổi : oxydase.	 + Vi khuẩn ruột : reductase, decarboxylase.		 + Hệ TKT Ư : MAO, decarboxylase.	+ Gan : là n ơ i chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc. 
3. Các pha chuyển hóa Thông th ư ờng các thuốc đư ợc chuyển hóa qua 2 pha.  3.1. Pha I:  bao gồm các phản ứng: oxy hoá, oxy khử và phản ứng thuỷ phân. 
3.1.1. Phản ứng oxy hoá:  Là phản ứng phổ biến nhất, đư ợc xúc tác bởi các enzym oxy hoá (mixed function oxydase enzym - mf O ) có nhiều trong microsom gan - họ enzym cytochrom P450 (Cyt P450). 
C ơ chất 
(RH) 
O2 
NADPH + H+ 
C ơ chất oxy hoá (R - OH) 
H2O 
NADP+ 
Cyt-P450 
Điều kiện: cần NADPH và oxy 
 theo s ơ đ ồ 
Phản ứng đư ợc thực hiện theo nhiều b ư ớc:  a. C ơ chất (thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hoá của Cyt - P450(Fe3+) tạo thành phức hợp RH - P450 (Fe3+).  b. Phức hợp RH - P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH - P450 (Fe2+).  
c. Sau đ ó, phức hợp RH - P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH đ ể tạo thành phức hợp oxy hoạt hoá. d. Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy đư ợc giải phóng tạo H 2 O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hoá c ơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt - P450 đư ợc tái tạo.Phản ứng cho sự oxy hóa thuốc đư ợc tóm tắt nh ư sau :  
R-H + 2e- + 2H+ + O2 R-OH + H2O* Những phản ứng oxy hoá khác: MAO nằm ở ti nạp thể gan, thận, hệ thần kinh trung ươ ng, xúc tác cho giáng hoá catecholamin và serotonin ở hệ thần kinh, làm mất tác dụng của nhiều thuốc có chứa amin. 
Cyt-P450 
3.1.2. Phản ứng khử: khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, bởi enzym nitro - reductase, dehydrogenase. RNO 2 	 RNO 	RNHOH	R- NH 2  (Nitrobenzen, Cloramphenicol, Clorazepam) 
3.1.3. Phản ứng thuỷ phân: Các ester (procain, aspirin, succinylcholin, clofibrat) :R 1 COOR 2 RCOOH + R 2 OH Các amid (procainamid, lidocain, indomethacin) :RCONHR 1 	 R- COOH + R 1 NH 2 
	 Một số thuốc và một số chất là este hoặc amid đư ợc thủy phân nhờ esterase hoặc amidase ở gan, ruột, huyết t ươ ng, não... Sau khi thủy phân, các chất này đ ể lộ ra các nhóm chức OH hoặc NH 2 và dễ dàng liên hợp với acid glucuronic hoặc acid acetic hay acid sulfuric. 
 Amidase hoạt tính yếu h ơ n esterase nên Procainamid khó chuyển hóa h ơ n Procain. Do vậy, Procainamid tác dụng kéo dài h ơ n Procain.	Acetylcholin là chất trung gian hóa học của hệ thần kinh cũng bị thuỷ phân thành acid acetic và cholin d ư ới sự xúc tác của cholinesterase. 
*Đa số các thuốc đư ợc chuyển hoá ở pha I; Các thuốc sau khi đư ợc chuyển hoá sẽ: Giảm tác dụng hoặc mất đ ộc tính.Hoặc sẽ tạo ra một số nhóm chức trong cấu trúc phân tử: - OH, - COOH, - NH2, - SHtham gia vào phản ứng liên hợp ở pha II 
*Tuy nhiên : 	+ Một số chất phải qua chuyển hóa mới có tác dụng :- Levo dopa chuyển hóa thành Dopamin- Aldomet chuyển hóa thành - metyl noradrenalin + Một số ít chất qua chuyển hóa có tác dụng bằng hoặc mạnh h ơ n chất mẹ 
VD: - Phenacetin Paracetamol - Diazepam Oxazepam - Digitoxin Digoxin - Prednisolon Prednison	 ( Có thể sử dụng chất con đ ể sản xuất thuốc ). 	+ Một số ít qua chuyển hóa làm t ă ng đ ộc tính :- Parathion Paraoxon (diệt côn trùng)- Carbon tetraclorid CCl 3-  (Cl - gây hoại tử gan) 
3.2. Pha II : Sau khi giáng hoá ở pha I, chất chuyển hoá vừa tạo thành liên hợp với một phân tử nội sinh: acid acetic, acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (glycin). . . đ ể cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid, dễ bị ion hoá, không hấp thu, không còn hoạt tính, dễ tan trong n ư ớc và bị thải trừ - là quá trình khử đ ộc: Điều kiện: các phản ứng này đ òi hỏi n ă ng l ư ợng và c ơ chất nội sinh 
Các phản ứng liên hợp chính: 3.2.1. Với acid glucuronic : Có nhiều chất liên hợp với acid glucuronic : các acid mạch thẳng hoặc acid có nhân th ơ m (acid salicylic, acid nicotinic...) cho dẫn xuất N-glucuronid. Những chất có S khi glucuro - hợp sẽ tạo dẫn xuất S - glucuronid. 
 Phản ứng có thể tóm tắt nh ư sau :  	 	 	  
UDPGA + 
 R-OH (NH 2 , SH) 
R-O- glucuronid + UDP 
R-N- glucuronid 
R-S- glucuronid 	 
R: Thuốc, hoá chất hoặc hormon steroid v. v... 
glucuronyl 
transferase 	 
Dạng glucuronid của thuốc vừa đư ợc tạo thành sẽ có tính acid, ion hoá đư ợc ở PH sinh lý, rất tan trong n ư ớc, cho nên sẽ thải nhanh qua n ư ớc tiểu hoặc qua mật. Nh ư vậy phản ứng glucuro liên hợp rõ ràng là một quá trình giải đ ộc của thuốc. 
3.2.2. Liên hợp với acid sulfuric 	 Các chất có nhóm chức r ư ợu hoặc phenol, ví dụ Cloramphenicol, Estrol, Butanol ... sẽ liên hợp với acid sulfuric ở trong cytosol của tế bào d ư ới sự xúc tác của enzym sulfotransferase. 
PAPS + R-OH R-SO 4 + PAP 	 	 	 H C 6 H 5 OH + H 2 SO 4 	 SO 4 	 
sulfotransferase 
C 6 H 5 + H 2 O 
H 
sulfotransferase 
Phản ứng liên hợp xẩy ra nh ư sau 
3.2.3. Với acid acetic Những thuốc có chứa amin bậc nhất (nh ư histamin), các sulfamid, các hydrazin (nh ư isoniazid), đ ều có thể acetyl hoá; sulfanilamid sau khi aceto hợp sẽ cho những tinh thể sắc cạnh khó tan, gây tổn th ươ ng bộ máy tiết niệu. 
Acetyl CoA + R-NH2 
R-NH- acetyl + CoA 
N- acetyl transferase 
S ơ đ ồ : Các pha chuyển hóa thuốc 
Thuốc 
Chất 
chuyển 
hóa 
trung 
gian 
Chất 
liên 
hợp 
Pha I 
Pha II 
.Oxy hoá 
.Khử 
.Thủy phân... 
. a. glucuronic 
.a. sulfuric 
.a. acetic 
.glutathion 
Trong c ơ thể các phản ứng chuyển hóa thuốc ở pha I, II xẩy ra chủ yếu ở gan, ngoài ra còn xẩy ra ở một số c ơ quan nh ư thận, niêm mạc ruột, phổi, da... ở tế bào, phản ứng chuyển hóa xẩy ra ở l ư ới nội bào, cytosol, ty lạp thể, nhân và màng bào t ươ ng. 
4. ức chế enzym và cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, hậu quả4.1. ức chế enzym microsom  	Với thuốc nào mất tác dụng sau khi bị oxy hóa ở microsom gan, sau khi enzym chuyển hóa bị ức chế, thuốc sẽ t ă ng tác dụng, t ă ng đ ộc tính. Một vài ví dụ ở ng ư ời : 
4.2. Cảm ứng enzym microsom : 	Hiện t ư ợng làm t ă ng tổng hợp các protein - enzym gọi là cảm ứng enzym. (Induction); chất gây đư ợc hiện t ư ợng cảm ứng enzym là chất gây cảm ứng. (Inductor). Đến nay đ ã tìm thấy trên trên 200 chất gây đư ợc cảm ứng enzym oxy hóa thuốc ở microsom gan, giúp thuốc chuyển hóa nhanh h ơ n bình th ư ờng, mất tác dụng nhanh (hoặc mất đ ộc tính nhanh). 
Sau đ ây là danh mục một vài chất gây cảm ứng enzym mà ta th ư ờng gặp :Glutethimid, Barbiturat, Diphenylhydantoin, Meprobamat, Diazepam, Chlorpromazin, Promazin, Iproniazid, Imipramin, Nikethamid, Phenylbutazon, Tolbutamid, Carbutamid, Diphenhydramin, Rifampycin ... 
Nhận xét : khi kết hợp thuốc cùng một lúc - Nếu chất chuyển hoá ít tác dụng h ơ n chất mẹ, thì qua cảm ứng enzym, thuốc sẽ giảm nhanh tác dụng và giảm đ ộc tính nh ư với Meprobamat, Barbiturat, Tolbutamid v.v..- Nếu phải qua chuyển hoá thì thuốc mới có tác dụng hoặc t ă ng tác dụng, thì cảm ứng enzym, ng ư ợc lại,ại kéo theo t ă ng mạnh tác dụng d ư ợc lý (và đ ộc tính) của thuốc , ví dụ Parathion CCl 4 , Primaquin, Imipramin v.v.. 
- Nếu thuốc không chuyển hoá qua miorosom gan, thì bất cứ loại chất gây cảm ứng nào cũng chẳng làm thay đ ổi d ư ợc đ ộng học và tác dụng của thuốc đ ó, ví dụ với Acetazolamid, Aspirin, Barbital, kháng sinh loại Aminoglycosid, Lithium v.v.... 
- Có thuốc dùng liên tục dẫn đ ến gây cảm ứng enzym chuyển hoá của chính thuốc đ ó: Rifampycin, Carbamazepin, một số Barbiturat, Meprobamat, Diphenylhydantoin, Phenylbutazon, corticoid ... 
5. ý nghĩa thực tiễn của chuyển hoá thuốc qua gan  5.1. Qua chuyển hoá ảnh h ư ởng đ ến tác dụng của thuốc :  
5.1.1. Qua chuyển hoá mất tác dụng :  	+ Đa số các thuốc qua chuyển hoá tạo thành chất ít tan trong lipid, dễ liên hợp, dễ ion hoá ở pH sinh lý, mất tác dụng và dễ thải trừ ra ngoài. Ví dụ : Clopromazin, các Barbiturat, Phenytoin v.v.. 
+ Nhiều chất chuyển hoá quá nhanh, nên mất tác dụng nhanh. Do vậy, đ ể kéo dài tác dụng của thuốc có thể thay đ ổi cấu trúc bằng cách thay đ ổi các nhóm chức dễ bị chuyển hoá hoặc bao vây các nhóm chức bằng cách tạo ra các liên kết khác.  Ví dụ : - Thay nhóm methyl của Tolbutamid bằng Cl ta đư ợc Clopropamid có t/2 kéo dài 12 - 24 h, trong khi đ ó Tolbutamid có t/2 = 4 - 7 h. 
- Procain bị esterase thuỷ phân mất tác dụng nhanh. Khi thay đ ổi cấu trúc tạo thành Procainamid bị chuyển hoá chậm h ơ n nên tác dụng kéo dài h ơ n. 5.1.2. Qua chuyển hoá mới có tác dụng :  	+ Một số tiền thuốc (prodrugs bản thân ch ư a có tác dụng d ư ợc lý. Sau khi vào c ơ thể, các thuốc này bị 
chuyển hoá tạo ra chất chuyển hoá có tác dụng d ư ợc lý. Ví dụ : Cyclophosphamid Aldophosphamid + Với những thuốc thông qua chuyển hoá mới có tác dụng, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng enzym sẽ làm t ă ng tác dụng của thuốc. Ng ư ợc lại dùng kèm với các chất ức chế sẽ làm giảm tác dụng. 
5.1.3. Qua chuyển hoá vẫn giữ nguyên tác dụng : 	Một số chất sau khi chuyển hoá sinh ra chất chuyển hoá có tác dụng nh ư chất mẹ, thậm chí có chất ít tác dụng phụ h ơ n chất mẹ.VD: Phenacetin Paracetamol 
5.2. Qua chuyển hoá t ă ng đ ộc tính 	* Carbontetraclorid sau khi chuyển hoá qua gan tạo thành gốc tự do CCl 3. Chính gốc tự do triclomethyl gây đ ộc với gan. Khi kết hợp các chất gây cảm ứng enzym oxy hoá càng làm t ă ng đ ộc tính của CCl 4 . 
* Parathion là chất diệt côn trùng, bản thân nó không ức chế cholinesterase của côn trùng, vật chủ, nh ư ng trong c ơ thể côn trùng và ng ư ời parathion bị chuyển hoá qua MFO tạo ra chất paraoxon có tác dụng ức chế cholinesterase của côn trùng và ng ư ời, gây đ ộc cho ng ư ời và côn trùng. 
* Primaquin là thuốc chống sốt rét khi vào c ơ thể bị chuyển hoá thành demethylprimaquin, 5 - OH - primaquin và 5 - OH - demethylprimaquin. Chính 3 chất chuyển hoá này gây met-Hb hoặc thiếu máu tan máu. 
Isoniasid (Rimifon) nhờ phản ứng liên hợp với acid acetic tạo ra các acetylisoniasid. Acetylisoniasid bị thủy phân tiếp tục tạo ra acetylhydrazin và chất chuyển hóa này bị chuyển hóa qua MFO tạo ra chất chuyển hóa đ ộc với tế bào gan. Trong đ iều trị lao, phối hợp INH với Rifampycin (một chất gây cảm ứng enzym ở microsom gam) sẽ làm t ă ng tổn th ươ ng gan. 
  Phân phối thuốc  Gắn thuốc vào protein huyết t ươ ng  Sau khi thuốc hấp thu, thuốc qua máu đ ể chuyển đ ến n ơ i có tác dụng, tại máu, thuốc đư ợc chia làm 2 dạng :- Dạng kết hợp với protein huyết t ươ ng- Dạng tự do 
Huyết t ươ ng 
Mô 
Thuốc - protein 
Protein 
Thuốc 
Chất chuyển 
hóa 
Chất chuyển hóa 
Tích lũy 
Thuốc-receptor 
Chuyển hóa 
Hoạt tính 
Hấp thu 
(uống, tiêm...)   
Thuốc 
N ơ i tác dụng 
Thải trừ 
Thận 
N ơ i khác 
Mật 
Thuốc 
+ 
Sự vận chuyển của thuốc trong c ơ thể 
* Khả n ă ng gắn vào protein huyết t ươ ng tuỳ theo từng loại thuốc :Gắn mạnh 75 - 98% : Sulfamid chậm, Quinin, Rifampicin, Digoxin, Lincomycin, indomethaxin, Dicumarol. . .  Gắn yếu : 1 - 8% : Sulfaguanidin, Barbital 
Một số ít chất không gắn đư ợc vào protein huyết t ươ ng, đ ó là những phân tử nhỏ, tan nhiều trong n ư ớc : Ure, ouabain, Glucocorticoid  ý nghĩa : - Một khi ở dạng kết hợp thì thuốc ch ư a thấm qua màng, ch ư a có hoạt tính chỉ dạng tự do mới có tác dụng và đ ộc tính ( phức hợp thuốc - protein ). 
Protein huyết t ươ ng là kho dự trữ thuốc phức hợp ( thuốc- protein ) kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, không giáng hoá, không khuyếch tán qua màng sinh vật, không thải. Phức hợp đ ó là nguồn cung cấp th ư ờng xuyên ở dạng tự do, kéo dài tác dụng của thuốc.- Do đư ợc gắn vào protein huyết t ươ ng tính hoà tan của thuốc trong n ư ớc cũng t ă ng theo ( Dicoumarol ít tan trong n ư ớc sẽ trở nên dễ tan trong huyết t ươ ng ). 
- Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những n ơ i giống nhau ở protein huyết t ươ ng, chúng sẽ đ ối kháng cạnh tranh, phần tự do của thuốc t ă ng, tác dụng và đ ộc tính t ă ng theo, do đ ó cần l ư u ý phối hợp thuốc trong đ iều trị : ng ư ời bị bệnh dùng Tolbutamid và Phenlbutazon ( ở đ ây Tolbutamid bị đ ẩy, bệnh nhân dễ bị choáng do giảm đư ờng huyết đ ột ngột). 
- Trẻ em : khả n ă ng gắn thuốc kém, dễ nhạy cảm với thuốc. * Trong quá trình đ iều trị bệnh những liều đ ầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết t ươ ng bao giờ cũng phải đ ủ đ ộ cao ( liều tấn công ) đ ể bão hoà vị trí gắn, làm cho những liều tiếp tục ( liều duy trì ) có thể đ ạt hiệu lực. 
* Nếu thuốc cùng gắn mạnh vào protein huyết t ươ ng và vào tổ chức khác ( tác dụng chọn lọc ) thì đ iều trên không còn đ úng. Ví dụ : Digital gắn vào protein, nh ư ng còn gắn mạnh vào tổ chức tim ( Gấp 5 lần protein huyết t ươ ng ) tác dụng rõ ở tim. 
Chúc các bạn luôn học giỏi