Bài giảng Dược lý học - Chương: Thuốc Kháng Histamin H1

Thuốc Kháng Histamin H 1 
1. Đ ại C ươ ng :1.1. Khái niệm chung :  + Histamin : là một amin hoạt mạch, sản phẩm chuyển hóa của histidin ( d ư ới sự xúc tác của histidin decarboxylase ). 
Histidin 
Decarboxylase 
Methyltransferase 
Acid imidazol acetic 
Histamin 
Methylhistamin 
Histaminase 
Histaminase 
COO 
Histamin do các d ư ỡng bào ( mastocyte - tế bào mast ) ( ở da, ruột, gan, khí - phế quản, khối u ), bạch cầu ư a base ( trong máu ) và một vài loại tế bào khác ( tế bào thành ở dạ dày, ruột, tế bào não ) sản xuất ra. 
Histamin trong c ơ thể ở dạng kết hợp ( đ ư ợc dự trữ trong các hạt của tế bào ) không hoạt tính. Một số rất ít ở dạng tự do ( dạng có hoạt tính ) l ư u thông trong máu. 
Histamin là chất trung gian hóa học có vai trò quan trọng trong phản ứng viêm và dị ứng, trong sự bài tiết dịch vị và cũng có chức năng nh ư một chất dẫn truyền thần kinh và đ iều biến thần kinh. 
+ Do histamin tích đ iện d ươ ng nên dễ dàng liên kết với các chất tích đ iện âm nh ư protease, chondroitin sulfat, proteoglycan hoặc heparin tạo thành phức hợp không có tác dụng sinh học. 
Phức hợp này đư ợc dự trữ trong các hạt của d ư ỡng bào, bạch cầu ư a base, tế bào niêm mạc dạ dày, ruột, tế bào thần kinh Da, niêm mạc, ruột, gan, cây khí phế quản là những mô có nhiều d ư ỡng bào nên dự trữ nhiều histamin. 
+ Thuốc kháng histamin : là những thuốc tổng hợp có tác dụng ngăn cản sự giải phóng ra histamin, làm trung hòa hoặc ức chế tác dụng của histamin biểu hiện trong phản ứng dị ứng. 
1.2. Sự giải phóng histamin: Có nhiều yếu tố kích thích sự giải phóng histamin : + Tác nhân gây phản ứng miễn dịch : phản ứng kháng nguyên - kháng thể xảy ra trên bề mặt d ư ỡng bào và bạch cầu ư a base ( làm  ) 
( làm thay đ ổi tính thấm của màng tế bào với Ca 2+ , làm tăng l ư ợng Ca 2+ đ i vào trong nội bào, đ ồng thời làm tăng giải phóng Ca 2+ từ kho dự trữ nội bào; Ca 2+ nội bào tăng gây nên sự ép các hạt dự trữ histamin làm vỡ các hạt này, làm tăng tiết histamin ). Đây là yếu tố chủ yếu. 
+ Tác nhân vật lý : ánh nắng mặt trời, tia cực tím, nhiệt đ ộ ( nóng, lạnh ). 
+ Tác nhân hoá học : nọc rắn, nọc ong, nọc côn trùng, một số thuốc ( morphin, D-tubocurarin ).	 
Các yếu tố trên làm tăng tiết histamin tự do cùng nhiều chất trung gian hoá học khác nh ư serotonin, bradykinin, leucotrien, prostaglandin, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu ( PAF ) tham gia vào các phản ứng viêm, phản ứng dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn. 
PAF = platelet activation factor 
1.3. Chuyển hoá của histamin : Theo 2 con đư ờng : + Oxy hoá khử amin : d ư ới sự xúc tác của histaminase ( diaminoxidase ), histamin bị oxy hóa khử amin tạo thành acid imidazol acetic . 
+ Phản ứng methyl hoá : nhờ imidazol N-methyl transferase , histamin bị chuyển hóa thành methyl histamin và sau đ ó bị oxy hóa bởi histaminase thành acid imidazol acetic .Hai sản phẩm chuyển hoá của histamin không có tác dụng sinh học. 
1.4. Receptor của histamin : Hiện nay đ ã tỡm thấy 3 loại receptor của histamin : receptor H 1 , H 2 , H 3 . Các receptor của histamin có sự phân bố và chức năng khác nhau ( bảng 1 ).+ Receptor H 1  + Receptor H 2 + Receptor H 3 
Bảng 1 : Phân loại receptor của histamin 
1.5. Tác dụng sinh học của histamin và receptor tham gia : 
1.6. Các biểu hiện lâm sàng chủ yếu của phản ứng dị ứng : + Mẩn đ ỏ, nổi mề đ ay : do giãn mạch ngoại vi. + Khó thở : do co thắt c ơ tr ơ n khí - phế quản, dễ gây ra c ơ n hen. 
+ Hạ huyết áp, nếu nặng có thể trụy tim mạch : do giãn mạch. + Các dấu hiệu khác : đ au bụng, tăng tiết dịch vị, n ư ớc mắt, n ư ớc bọt Thuốc kháng histamin có tác dụng trung hòa những tác dụng d ư ợc lý kể trên của histamin. 
1.7. Phân loại thuốc kháng histamin : 1.7.1. Thuốc kháng histamin H 1 : đ ối kháng với histamin chủ yếu ở c ơ tr ơ n và mạch máu. 1.7.2. Thuốc kháng histamin H 2 : ức chế bài tiết dịch vị dạ dày do histamin. 1.7.3. Thuốc kháng histamin H 3 : 
2. Các thuốc kháng histamin H 1 :2.1. Cấu trúc : Phần lớn các thuốc kháng histamin H 1 đ ều có công thức chung nh ư sau : 
Ar 2 
Ar 2 
X C C N 
A r : các gốc aryl khác nhau 
X : có thể là N, C hoặc –C–O– 
Riêng astemizol và terfenadin có chuỗi mạch thẳng nỗi với nhân th ơ m tr ư ớc khi gắn với X. 
2.2. Phân loại : 2.2.1. Phân loại theo cấu trúc hóa học : 
a- Dẫn xuất ethanolamin : - Dimedrol.- Clemastin  - Bromodiphenyldramin  - Diphenhydramin.- Dimenhydrinat 
b- Dẫn xuất etylendiamin : - Antazolin.- Clemizol. 
c- Dẫn xuất piperazin : - Hydroxyzin.- Clocyclizin HCl. - Meclizin HCl 
d- Dẫn xuất phenothiazin : - Promethazin.- Trimerprazin - Alimemazin 
e- Nhóm alkylamin : - Brompheniramin- Dimethidin- Chlopheniramin. 
f- Nhóm piperidin :  - Terfenadin - Astemisol- Azatadin - Naphazolin- Loratadil 
2.2.2. Phân loại theo d ư ợc đ ộng học và tác dụng : chia 2 thế hệ : a- Thế hệ I :  Gồm các thuốc có thể đ i qua hàng rào máu não dễ dàng, có tác dụng trên receptor H 1 cả trung ươ ng và ngoại vi, có tác dụng an thần mạnh, chống nôn và có tác dụng kháng cholinergic giống atropin. 
b- Thế hệ II : -Gồm các thuốc rất ít đ i qua hàng rào máu não, có t 1/2 dài, ít tác dụng trên receptor H 1 trung ươ ng, chỉ có tác dụng trên receptor H 1 ngoại vi, không có tác dụng kháng cholinergic, không an thần và không có tác dụng chống nôn, chống say tàu xe. 
Bảng 2 : Một số thuốc kháng histamin H 1 
2.3. Tác dụng d ư ợc lý : 2.3.1. Tác dụng kháng histamin thực thụ :  + Do có công thức hóa học gần giống công thức của histamin nên thuốc kháng histamin H 1 ức chế có cạnh tranh với histamin tại receptor histamin H 1 . 
Khi d ư thừa chất chủ vận ( histamin ) thỡ histamin đ ẩy chất đ ối kháng ( là các thuốc trên ) ra khỏi receptor, làm thuốc giảm hoặc mất tác dụng. Để có tác dụng d ư ợc lý kéo dài, cần phải tỡm chất đ ối kháng không cạnh tranh, khi đ ó thuốc chậm bị histamin đ ẩy ra khỏi receptor. 
+ Một số thuốc nh ư clemastin, terfenadin, astemizol thỡ có cả 2 kiểu ức chế có cạnh tranh và không cạnh tranh mạnh t ươ ng đươ ng nhau, nên thuốc có tác dụng mạnh và kéo dài. 
+ Thuốc kháng histamin H 1 có tác dụng dự phòng tốt h ơ n là đ iều trị, bởi vỡ một khi đ ã đư ợc bài tiết ra thỡ histamin tiếp tục tạo ra hàng loạt phản ứng và các hạt ( lysosom ) sẽ giải phóng tiếp những chất trung gian hóa học khác ( bradykinin, leucotrien, một số prostaglandin, thromboxan ) mà thuốc kháng histamin H 1 không đ ối kháng đư ợc. 
Tác dụng của thuốc mạnh nhất ở c ơ tr ơ n ruột và yếu nhất ở phế quản ( ít có tác dụng đ iều trị hen phế quản và các bệnh phổi - phế quản tắc nghẽn khác ). Cần phối hợp 2 loại thuốc kháng histamin H 1 và histamin H 2 đ ể ức chế triệt đ ể sự giảm huyết áp do histamin gây ra. 
2.3.2. Các tác dụng khác :  a- Trên hệ TKTW : ức chế TKTW, làm an thần, giảm khả năng tập trung t ư t ư ởng, gây ngủ gà, chóng mặt Tác dụng ức chế receptor H 1 trung ươ ng này có thể kéo theo tác dụng kháng cholinergic, làm tăng tác dụng an dịu thần kinh, giảm trí nhớ. 
Một số thuốc thế hệ II ( như terfenadin, astemizol, fexofenadin, mequitazin, loratadin ) hầu nh ư không có tác dụng này ( do thuốc có tính ư a n ư ớc và có ái lực mạnh với receptor H 1 ngoại biên nên thuốc ít qua hàng rào máu - não ). 
b- ức chế hệ M-cholin : ví dụ promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin, mequitazin gây giãn đ ồng tử, khô miệng, táo bón, mạch nhanh, tăng nhãn áp và trong một số tr ư ờng hợp phải chống chỉ đ ịnh. 
c- Chống say sóng ( do kháng cholinergic ) ví dụ promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin nên đư ợc dùng đ ể chống say tàu xe. 
d- Chống ho ( ví dụ promethazin, oxomemazin, doxylamin, dexclopheniramin, mequitazin ) song hiệu lực kém các thuốc chống ho trung ươ ng loại morphin. Thuốc kháng histamin H 1 làm tăng tiềm lực của thuốc giãn phế quản khác ( nh ư các amin c ư ờng giao cảm loại ephedrin ) 
Tác dụng chống ho của thuốc kháng histamin H 1 là ở ngoại biên do ức chế sự co thắt phế quản gây phản xạ ho. 
e- Chống nôn : các thuốc loại cyclizin. f- Trên hệ tim mạch :  + Làm thay đ ổi hệ giao cảm : ví dụ promethazin ức chế receptor  -adrenergic, gây hạ HA . 
+ Diphenhydramin, dexclopheniramin làm tăng tiềm lực tác dụng của catecholamin ( do ức chế thu hồi catecholamin ), làm tăng HA. 
+ Một số thuốc có thể gây rối loạn nhịp tim+ Các tác dụng khác  - Kháng serotonin. 
- Kích thích tiêu hóa, làm ăn ngon : ví dụ cyproheptadin, doxylamin. - Chống ngứa, gây tê ( không có liên hệ với tác dụng kháng histamin ) : nh ư mepyramin, diphenhydramin. 
2.4. TDKMM : 2.4.1. Do tác dụng trung ươ ng ( trên hệ TKTW ) : ức chế thần kinh ( gây ngủ gà, khó chịu, mệt mỏi, hiện t ư ợng giải thể nhân cách, giảm phản xạ, giảm sự tập trung chú ý ), mất kết hợp vận đ ộng. 
Những biểu hiện trên sẽ tăng mạnh nếu dùng thuốc kháng histamin H 1 cùng r ư ợu ethylic hoặc các thuốc ức chế TKTW. Do đ ó cấm dùng cho ng ư ời đ ang lái xe, vận hành máy móc chuyển đ ộng hoặc làm việc ở n ơ i nguy hiểm ( trên cao ). 
Đ «i khi cã thÓ g©y h­ng phÊn, nhøc ®Çu, mÊt ngñ, kÝch ®éng, co giËt nÕu dïng liÒu cao ( nhÊt lµ ë trÎ em ®ang bó ). NÕu cã c¸c triÖu chøng trªn, cã thÓ gi¶m liÒu, dïng thuèc vµo lóc chiÒu tèi, hoÆc dïng lo¹i thuèc histamin H 1 kh«ng cã t¸c dông trªn hÖ TKTW. 
2.4.2. Do tác dụng kháng cholinergic : t ươ ng tự TDKMM của các thuốc kháng M-cholin ( atropin ):- Tiêu hóa : khô miệng, khô hầu họng, giảm tiết n ư ớc bọt, táo bón. - Phế quản - phổi : khó khạc đ ờm ( do ↓ tiết dịch phế quản ). 
Tiết niệu - sinh dục : đ i tiểu khó hoặc bí đ ái, liệt d ươ ng. - Mắt : rối loạn đ iều tiết ( nhỡn mờ ), tăng nhãn áp - Tim mạch : rối loạn nhịp tim ( nhịp tim nhanh ). - Thần kinh : phản ứng ngoài bó tháp, rối loạn vận đ ộng mặt. - Vú : giảm tiết sữa. 
2.4.3. Phản ứng quá mẫn và đ ặc ứng : có quá mẫn chéo giữa các loại thuốc kháng histamin H 1 . Có thể cắt nghĩa các phản ứng dị ứng ngoài da là do các thuốc này làm tăng giải phóng histamin. 
2.4.4. TDKMM khác :  + Rối loạn tiêu hóa : lợm giọng, buồn nôn và nôn, tiêu chảy + Rối loạn về máu : thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt. + Cảm quang ( phenothiazin ) 
+ Tim mạch : thay đ ổi huyết áp. Riêng terfenadin và astemizol có thể gây kéo dài khoảng QT trên ECG có thể dẫn đ ến hiện t ư ợng xoắn đ ỉnh. 
Hiện nay khụng dựng terfenadin. 
2.5. Chỉ đ ịnh : 2.5.1. Chỉ đ ịnh tốt nhất là : + Viêm mũi dị ứng ( sổ mũi mùa, làm ↓ chảy n ư ớc mắt, ↓ ngứa mắt, ↓ chảy n ư ớc mũi ), viêm mũi hàng năm. 
+ Viêm kết mạc dị ứng.+ Hen phế quản, viêm phế quản thể co thắt.+ Bệnh da dị ứng ( nhất là thể sẩn đ ỏ, phù nề ) : mày đ ay cấp, eczema ( chàm ), côn trùng đ ốt  
+ Phù Quincke.	+ Bệnh huyết thanh.+ Dị ứng thuốc ( trừ các thể nặng nh ư đ ỏ da toàn thân, shock phản vệ ) 
2.5.2. Các chỉ đ ịnh khác + Say tàu xe : promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin + Mất ngủ : alimemazin, promethazin	 
+ Ho : alimemazin, promethazin, oxomemazin, doxylamin, mequitazin ( th ư ờng phối hợp với một thuốc giảm ho khác )	+ Kích thích tiêu hóa, làm ngon miệng : doxylamin, cyproheptadin	 
+ Tiền mê ( đ ể dự phòng tai biến phản xạ dây X khi thăm dò bằng nội soi, phẫu thuật ): phối hợp với thuốc kháng M-cholin ( atropin ). 
2.6. Chống chỉ đ ịnh chung + Do tác dụng kháng cholinergic : phỡ đ ại tuyến tiền liệt, glaucoma góc đ óng, tắc ruột, tắc nghẽn đư ờng tiết niệu ( do sỏi thận ), nh ư ợc c ơ , đ ang đ iều trị bằng IMAO	 
+ Tổn th ươ ng ngoài da : khi dùng thuốc kháng histamin H 1 ngoài da. + Mẫn cảm với thuốc. 
+ Phụ nữ có thai ( với các dẫn xuất cyclizin ) vỡ gây quái thai.	+ Ng ư ời đ ang lái xe, đ ứng máy chuyển đ ộng, làm việc ở n ơ i nguy hiểm ( trên cao ). 
XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN !