Bài giảng Kháng sinh cấu trúc Peptid - Trần Thành Đạo

KHÁNG SINH 
CẤU TRÚC PEPTID  
PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO 
Mục tiêu 
Nhận diện được cấu trúc căn bản, danh pháp, phân loại 
Trình bày được s ự liên quan giữa cấu trúc và tác động 
T rình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, tính chất lý hóa, dược lý 
V ận dụng được những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng sinh cấu trúc polypeptid và glycopeptid trong thực hành sử dụng thuốc . 
KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID 
G ồm nhiều hợp chất peptid tác dụng kháng vi khuẩn theo nhiều cơ chế khác nhau. 
M ột số chỉ tác động trên VK gram dương, số khác chỉ tác động trên VK gram âm. 
Các phân tử peptid luôn có phần phụ là acid béo. 
Các peptid khó bị chuyển hóa nên ít bị đề kháng 
Về phân loại: chia thành 2 nhóm chủ yếu, đó là nhóm polypeptid và nhóm glycopeptid 
KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID 
Kháng sinh polyp eptid : 
là nhóm lớn các chất có nguồn gốc tự nhiên. 
Một số chất được cấu tạo chỉ gồm các aminoacid qua cầu nối amid truyền thống 
Một số chất khác được cấu tạo từ các acid có nhóm amin, nối với nhau theo cách không qua cầu nối peptid truyền thống. 
Chuổi peptid có thể thẳng, vòng hoặc cả thẳng và vòng. 
Bacitracin và các polymycin là những kháng sinh tiêu biểu 
KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID 
Kháng sinh g lycopeptid 
Bao gồm các kháng sinh có cấu trúc đa vòng (polycyclic) 
Cấu tạo từ các aminoacid qua liên kết peptid. 
Các amino acid này hầu hết có nhân thơm, loại không phổ biến và cấu hình D. 
Cấu trúc của polycyclic được glycosylat hóa bằng phân tử đường amino hay trung tính. 
Glycopeptid thân nước, acid hay kiềm và hầu như không hấp thu qua đường uống. 
Vancomycin và Teicoplanin là hai kháng sinh đầu tiên 
KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID 
BACITRACIN 
Tên 
Công thức 
X 
Y 
R 
Bacitracin A 
Bacitracin B 1 
Bacitracin B 2 
Bacitracin B 3 
C 66 H 103 N 17 O 16 S 
C 65 H 101 N 17 O 16 S 
C 65 H 101 N 17 O 16 S 
C 65 H 101 N 17 O 16 S 
L-Ile. 
L-Ile. 
L-Val 
L-Ile. 
L-Ile. 
L-Ile. 
L-Ile. 
L-Val 
CH 3 
H 
CH 3 
CH 3 
Cấu trúc hexapeptid có một nhóm thiazolidin, thu được từ sự lên men của Bacillus licheniformis hoặc B. subtilis . 
Thành phần: hỗn hợp bacitracin A, B1, B2 và B3, trong đó loại A ~ 40 %. 
BACITRACIN Kiểm nghiệm 
Định tính 
Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng ninhydrin) 
Phản ứng với CuSO 4 trong môi trường kiềm cho màu tím 
Thử tinh khiết 
T hành phần % tổng A, B1, B2 và B3 phải ≥ 7 0 %, 
B acitracin A ≥ 40 %. 
Định lượng 
PP vi sinh vật, dùng bacitracin kẽm chuẩn làm chất đối chiếu . 
Dạng sử dụng: bacitracin sulfat Zn 
BACITRACIN 
Phaûn öùng amino acid vôùi ninhydrin 
BACITRACIN 
Phoå khaùng khuaån 
Bacitracin coù hoaït tính toát treân caàu khuaån gram döông . 
Phoå khaùng khuaån bao goàm caû Treponema pallidum . 
Hoaït tính khaùng khuaån ñoâi khi tính baèng ñôn vò quoác teá (1 IU = 18,2 mg cheá phaåm chuaån). 
BACITRACIN 
Cơ chế tác động 
Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành tế bào của VK: 
Do ưc chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau (giai đoạn dephosphoryl hóa) 
Làm rối loạn chức năng thấm qua màng sinh chất của tế bào vi khuẩn. 
BACITRACIN 
Dược động học 
Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao hoạt dịch, không hấp thu qua đường uống. 
Thời gian bán hủy là 1,5 giờ. 
Bài xuất qua thận, khoảng 30 % dạng tự do còn hoạt tính. 
Độc tính cao trên thận và thần kinh nên chỉ dùng tại chỗ. 
BACITRACIN 
Chỉ định 
Bacitracin được chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng về mắt, miệng và tai mũi họng. 
Dạng dùng 
Thuốc mỡ và thuốc mỡ tra mắt chứa 400-500 IU/g 
Dung dịch 100-200 IU/ml pha trong dd NaCl để bơm vào khớp, vết thương, khoang phổi. 
VANCOMYCIN  
Vancomycin là một glycopeptid gồm 3 vòng, kết hợp với 1 phân tử đường disaccharid. 
VANCOMYCIN 
Liên quan cấu trúc – tác động 
Một heptapeptid thẳng gồm 5 acid amin ở vị trí 2, 4, 5. 6, 7 mang vòng thơm; 2 acid amin ở vi trí 1 và 3 là acid amin béo: N-methyl leucin và acid amino aspartic; 
Một disaccarid ở vị trí 4 được tạo thành từ một phân tử glucose và một phân tử vancosamin. 
Hoạt tính chủ yếu ở phần aglycol peptid của phân tử. 
Đường vancosamin có vai trò kết hợp thuốc với receptor. 
VANCOMYCIN  
Cơ chế tác động 
Vancomycin có 3 cơ chế tác động riêng biệt, điều này làm cho thuốc có khả năng chống sự đề kháng VK. 
 ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn gram dương 
 gia tăng tính thấm của màng tế bào 
 ức chế sự tổng hợp của acid ribonucleic. 
Vancomycin có tác động diệt khuẩn 
Vancomycin keát hôïp raát chaët vôùi phaân töû acyl-D-alanyl-D-alanin, traïm cuoái cuûa ñôn vò caáu taïo neân thaønh teá baøo vi khuaån, do ñoù laøm cho teá baøo bò ly giaûi. 
VANCOMYCIN 
Phổ kh á ng khuẩn 
Phổ kh á ng khuẩn hẹp, giới hạn ở vi khuẩn Gram (+) : 
Tụ cầu : S . aureus , Staphylococcus coagulase negative. .. 
Li ê n cầu: Strep . pyrogenes , pneumoniae, viridans, bovis ... 
Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E. faecium 
Corynebacterie g â y bệnh: C. diphtheriae 
Clostridium: C. difficile, C. perfringens 
VK kỵ khí gram (+) khác: Peptococcus, Peptostreptococcus. 
VANCOMYCIN 
Dược động học 
Vancomycin thực tế không hấp thu qua đường uống 
Dùng uống trong điều trị viêm ruột màng giả do Clostridium difficile , viêm ruột do tụ cầu S. aureus . 
Phân phối tốt vào hoạt dịch, dịch màng phổi, dịch màng trong tim và dịch cổ trướng. 
Thấm qua dịch màng não tùy mức độ viêm và tuổi tác 
Phân bố vào mô xương kém khi không có viêm và trung bình trong trường hợp có sự hiện diện của sự viêm. 
VANCOMYCIN  
Tác dụng phụ 
Tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm tĩnh mạch (13%). 
Độc tính trên tai hiếm, thường gặp ở bệnh nhân bị suy thận hoặc điều trị song song với một thuốc gây độc ở tai khác. 
Độc tính trên thận gây ra do vancomycin thì rất hiếm, nhưng gia tăng đáng kể khi dùng kết hợp với aminosid. 
VANCOMYCIN  
Chỉ định 
Nhiễm trùng nặng do S . aureus hoặc S . coagulase negative đề kháng methicillin 
Nhiễm trùng Streptococcus nặng ở những bệnh nhân dị ứng với beta lactamin (viêm màng trong tim). 
Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề kháng khác 
Viêm ruột do Clostridium difficile 
Dự phòng viêm màng trong tim do vi khuẩn ở những bệnh nhân dị ứng với beta lactamin hoặc ngăn ngừa nhiễm trùng ở bệnh nhân bị ung thư. 
TEICOPLANIN 
Cấu trúc 
Phức hợp của nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm 5 phân tử chính. 
Có một cấu trúc chung heptapeptid, kết nối với 3 đường 
Nhánh thế R của glucosamin là một acid béo cấu tạo từ 9-11 C. 
TEICOPLANIN 
Liên quan cấu trúc-tác động 
Clor gắn trên aglycol quyết định t ác dụng kháng khuẩn 
Nhóm diphenyl ether đóng góp vào hoạt tính kháng khuẩn. 
Phổ kháng khuẩn 
Phổ kháng khuẩn tương tự vancomycin. 
Diệt khuẩn đối với đa số VK gram dương Staphylococcus 
Trụ khuẩn đối với Enterococcus, và các Listeria. 
Kết hợp với aminosides, imipenem và fosfomycin, teicoplanin thể hiện tác động đồng vận in vitro trên cầu khuẩn G+ 
TEICOPLANIN 
Chỉ định 
Teicoplanin có ưu điểm hơn vancomycin trong sử dụng 
 Thời gian bán hủy dài hơn; 
 Hấp thu tốt hơn trong mô mềm, đặc biệt là xương; 
 Có thể dùng đường tiêm bắp; 
 Độc tính tai và thận kém. 
Dùng trong những trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương và mô mềm, nhiễm trùng do thẩm phân màng bụng. 
Dự phòng, đặc biệt trước khi phẫu thuật tim hay chỉnh hình, phòng ngừa nhiễm trùng do viêm màng trong tim 
POLYMYXIN 
Giới thiệu chung 
Được ly trích vào năm 1947 từ Bacillus polymixa . 
Cấu trúc gồm 10 peptid (decapeptid) 
Decapeptid chứa một vòng heptapeptid và một chuỗi thân dầu ở vị trí N tận cùng, gồm 8-9 nguyên tử carbon. 
Decapeptid chứa từ 5 - 6 acid -diamino butyric (Dab). 
Vòng heptapeptid được gắn kết bởi những -amino và carboxylic của acid -diaminobutyric trên chuỗi acid béo. 
8 Polymixin A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1.. Có tác dụng. 
Chỉ sử dụng trong điều trị Polymixin B (B1 và B2), và polymycin E2 (Colistin). 
POLYMYXIN 
Polymycin B sulfat 
Colistin 
Tính chất lý hóa  
Các polymixin sulfat (B và E) là những muối do proton hóa 5 nhóm amin L-Dab chất tẩy rửa cation độc tính cao 
Io on hóa trị 2 , acid và base mạnh bất hoạt sulfat polymixin B. 
Colistin bền trong dung dịch có pH từ 5,5-8 và polymixin B bền ở pH trung tính. 
Tương kỵ trong dung dịch với nhiều kháng sinh như beta lactam, chloramphenicol, novobiocin, kanamycin.và với những thuốc khác như:, prednison, phenobarbital. 
POLYMYXIN 
Hoạt tính kháng khuẩn  
Tất cả các polymixin có cùng phổ kháng khuẩn gram âm 
Tác động trên Enterobacterie như: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter , Salmonella spp , Shigella spp , không tác động trên Proteus spp, và Serratia marcescen. 
Hoạt tính tốt trên P. aeruginosae, Acinetobacter, H. influenzae , 
Polymixin B là phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt nhất. 
POLYMYXIN 
Cơ chế tác động  
Các polymyxin kết hợp với lớp phospholipid màng bào tương của vi khuẩn làm rối loạn sự sắp xếp lớp lipoprotein của màng bào tương: 
thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng 
các thành phần tế bào thoát ra ngoài và VK bị tiêu diệt. 
Các polymycin là những chất diệt khuẩn. 
POLYMYXIN 
Dược động học 
Không hấp thu qua ruột. 
Thuốc có thể xâm nhập vào một số mô của cơ thể: thận, tim, não, gan và cơ, nhưng không vào được dịch não tủy. 
Thời gian bán thải khoảng 6 giờ, 
Thải trừ qua thận dưới dạng có hoạt tính. Khoảng 60 % liều uống có thể tìm thấy trong nước tiểu. 
Khi suy thận nên giảm liều dùng. 
POLYMYXIN 
Chỉ định  
Chỉ dùng khi các thuốc khác không có hiệu quả. 
Viêm màng não do P. aeruginosa và H. influenzae , 
Nhiễm trùng máu do P. aeruginosa , E. aerogenes , Klebsiella pneumoniae , 
Nhiễm trùng đường tiểu nặng do P. aeruginosa 
Phòng và trị nhiễm trùng mắt do nhiễm P. aeruginosa , trong các nhiễm trùng tại chỗ (kết hợp với neomycin, gramicidin và bacitracin) 
Colistin uống trong điều trị nhiễm trùng đường ruột. 
Polymycin B có độc tính cao hơn colistin nên dùng tại chỗ 
POLYMYXIN 
Tác dụng phụ  
Thường gặp là viêm thận ống - mô kẽ (tiểu albumin, hồng cầu, bạch cầu), ngừng thuốc kịp thời sẽ hồi phục. 
Các tai biến thần kinh khi dùng thuốc quá liều hoặc ở người suy thận do sự tích tụ thuốc. 
Các triệu chứng thường gặp như tê đầu chi, tê vùng quanh miệng, chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tri giác, nhược cơ toàn thân kèm theo mất phản xạ gân xương, nặng có thể ngưng hô hấp. 
POLYMYXIN 
Tài liệu tiếng Việt 
Đại học Y Dược TPHCM, Bộ môn Hóa Dược, Hóa Dược 1 (2009), nhà xuất bản Giáo dục. 
Đại Học Dược Hà nội, Hóa Dược (1998), nhà xuất bản Y Học. 
Tài liệu tiếng nước ngoài 
Alfred Burger, D.J. Abraham, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery , John Wiley & Sons Inc, (2003) 
Applied Therapeutics -The Clinical Use of Drugs, 4th Ed. (1990) 
Burke A. Cunha, Antibiotic essentials , 7 th edition, Physicians’ Press (2008) 
Goodman & Gilman. The Textbook of Therapeutic Basic (2009) 
Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry , Oxford University Press – (2005) 
KHÁNG SINH PEPTID 
Tài liệu tham khảo